Синтез новых N-гетероциклов на основе аза-реакции Виттига с нитрилами

аза-Реакция Виттига является эффективным методом построения двойной связи углерод-азот и широко применяется для получения различных классов азотсодержащих органических соединений. Особую актуальность приобрело использование аза-реакции Виттига для синтеза N-гетероциклов, структуры которых входят в состав молекул множества природных и синтетических биологически активных соединений. Более того, известно, что 59% одобренных FDA US лекарственных препаратов, действующими веществами в которых являются низкомолекулярные соединения, относятся к N гетероциклам. В данной работе были разработаны каскадные процессы с использованием редкого варианта аза-реакции Виттига между фосфазеновым и нитрильным фрагментами в качестве ключевой стадии, на которой происходит формирование пятичленных N-гетероциклов – пирролинофосфазенов. Их дальнейшие трансформации позволяют синтезировать более сложные азотсодержащие би- и полициклические молекулы. Ещё одним важным аспектом данного исследования является разработка стереоконтролируемого метода сборки пирролинофосфазенов. Создание синтетических подходов к индивидуальным стереоизомерам является одним из главных направлений современной органической химии. Целью работы было создание каскадных, в том числе, стереоконтролируемых процессов, основанных на аза реакции Виттига между фосфазеновым и нитрильным фрагментами, с участием -азидо- цианобутиратов и их аналогов и разработка методов трансформации синтезированных пирролинофосфазенов в различные N гетероциклы. Объектами исследования являлись -азидо- цианобутираты и их аналоги, пирролинофосфазены, пирроло[1,2-a]имидазолы, пирроло[1,2-a][1,3]диазепины, тетрагидро-7-аза-индолы. Предметом исследования являлись каскадные превращения -азидо- цианобутиратов в пирролинофосфазены, основанные на реакции Штаудингера, аза-реакции Виттига и реакции Михаэля. Методическая часть работы заключалась в разработке методов трансформации -азидо- цианобутиратов в пирролинофосфазены на основе каскадных процессов, включающих реакцию Штаудингера, аза-реакцию Виттига, реакцию Михаэля. Очистка полученных соединений проводилась с помощью методов колоночной хроматографии, перегонки, перекристаллизации. Контроль за полнотой протекания реакций и чистотой выделяемых соединений осуществлялся методом ТСХ. Структура, состав и индивидуальность полученных соединений определялись методами спектроскопии ЯМР, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии высокого разрешения, ВЭЖХ, РСА. Теоретическая и практическая значимость работы. Разработанные каскадные процессы открывают перспективы для простого создания N гетероциклических строительных блоков, функционализация которых позволяет трансформировать их в целевые соединения. Эффективность методов обусловлена, в частности, возможностью проведения многостадийных каскадных реакций в виде однореакторных процессов. Особую значимость имеет разработанная стереодивергентная стратегия, позволяющая проводить стереоконтролируемые синтезы N гетероциклов, в том числе, в энантиомерно обогащённом виде. Полученные теоретические представления о малоизученном варианте аза-реакции Виттига между фосфазеном и нитрильной группой позволяют на основе этого процесса планировать и разрабатывать синтетические подходы к N-содержащим соединениям, в особенности – к N гетероциклам. По результатам работы: 1. Разработан эффективный однореакторный процесс, основанный на: 1) конденсации Кнёвенагеля, 2) реакции Кори-Чайковского и 3) нуклеофильном раскрытии донорно-акцепторных циклопропанов азид-ионом – и позволяющий получать -азидо--цианобутираты исходя из коммерчески доступных альдегидов и эфиров цианоуксусной кислоты. 2. Разработана каскадная трансформация -азидо--цианобутиратов и их аналогов в пирролинофосфазены, основанная на реакции Штаудингера и внутримолекулярной аза реакции Виттига между фосфазеновым и нитрильным фрагментами. 3. Синтетический потенциал полученных пирролинофосфазенов как новых N,N бинуклеофилов продемонстрирован с помощью их превращения в полициклические азотсодержащие системы – пирролоимидазолы и пирролодиазепины. 4. Разработана стереодивергентная стратегия, основанная на реакциях Штаудингера, Михаэля и аза-реакции Виттига и позволяющая трансформировать  азидобутиронитрилы в функционализированные пирролинофосфазены в виде транс- или цис-изомеров с высокой диастереоселективностью. Установлено, что стереодивергентность достигается при использовании одних и тех же исходных соединений простым варьированием времени добавления одного из реагентов и не требует принципиального изменения условий синтеза. 5. Предложен метод получения функционализированных тетрагидро-7-аза-индолов в виде индивидуальных транс- и цис- изомеров на основе внутримолекулярной аза-реакции Виттига с участием синтезированных пирролинофосфазенов. 6. Разработан стереодивергентный метод синтеза полного набора стереоизомеров функционализированных тетрагидро-7-аза-индолов исходя из оптически активных донорно-акцепторных циклопропанов.