Каталитическое циклоприсоединение циклогептатриенов, азепинов и циклооктатри(тетра)енов в синтезе новых мостиковых карбо- и гетероциклических соединений

Объекты исследования: каталитическое циклоприсоединение, 1,3,5-циклогептатриены (ЦГТ), азепины, 1,3,5-циклооктатриен (ЦОТ), 1,3,5,7-циклооктатетраен (ЦОТТ), алкины, алкадиены, алкадиины, мостиковые карбо- и гетероциклические соединения, окислительные трансформации. Цель диссертационной работы: разработка высокоэффективных и селективных методов синтеза ранее неописанных мостиковых карбо- и гетероциклов на основе реакций каталитической циклосодимеризации ЦГТ и его С-1 и С-7-замещенных производных, бис(1,3,5-циклогептатриен-7-ил)алканов, ЦОТ, ЦОТТ и N-карбоэтокси(фенокси)азепинов с алкадиенами, алкинами и алкадиинами. Методы исследования. Для решения задач диссертационного исследования использованы современные методы металлокомплексного катализа, классические методы установления строения органических соединений (газожидкостная хроматография, одномерная (1Н и 13С) и двумерная спектроскопия ЯМР (HSQC, COSY, NOESY, HMBC), масс-спектрометрия, ИК-спектроскопия, РСА, элементный анализ, высокоточное измерение температур плавления полученных соединений). Достигнутые результаты. Разработано новое научное направление в области химии мостиковых карбо- и гетероциклических соединений, включающее создание методов их синтеза на основе реакций каталитического циклоприсоединения 1,3,5-циклогептатриенов, азепинов, 1,3,5-циклооктатриена и 1,3,5,7-циклооктатетраена, а также окислительных трансформаций мостиковых карбоциклов. Предложены новые эффективные каталитические системы на основе солей и соединений Ti, Ni, Nb, Ta и Zr для селективной гомодимеризации 1,3,5-циклогептатриенов в напряженные пентациклические соединения. Изучена титан-катализируемая циклосодимеризация 1,3,5-циклогептатриена с 7-спироциклопропилнорборна-2,5-диеном, приводящая к образованию ранее неописанных мостиковых гекса- и пентациклических карбоциклов. Разработаны эффективные каталитические системы Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2 и Ti(acac)2Cl2-Et2AlCl, с использованием которых впервые исследовано [6π+2π]-циклоприсоединение 1,2-диенов и алкинов к 1,3,5-циклогептатриенам, приводящее к получению новых Si-, N-, O-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов и бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов с высокими выходами (60-90%). Предложен эффективный метод синтеза новых классов мостиковых полициклических соединений - бис(бицикло[4.2.1]нона-2,4-диен)алканов и бис(бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен)алканов с использованием реакции титан-катализируемого [6π+2π]-циклоприсоединения 1,2-диенов и алкинов к бис(1,3,5-циклогептатриенил)алканам. Впервые исследованы реакции [6π+2π]-циклоприсоединения широкого спектра функционально-замещенных алкинов и 1,2-диенов к N-карбоэтокси(фенокси)азепинам в присутствии трехкомпонентной каталитической системы Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2 с получением практически важных мостиковых гетероциклических соединений - замещенных 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов и 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов. Разработана эффективная и селективнодействующая каталитичеcкая система на основе Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2, позволяющая осуществлять синтез замещенных трицикло[4.2.2.02,5]дека-7,9-диенов [4π+2π]-циклоприсоединением 1,3-бутадиинов и α,ω-диинов к 1,3,5-циклооктатриену. Предложен способ регио- и стереоселективного синтеза новых гетерофункциональных бицикло[4.2.2]дека-2,4,7,9-тетраенов и бицикло[4.2.2]дека-2,4,7-триенов на основе кобальт(I)-катализируемого [6π+2π]-циклоприсоединение алкинов и 1,2-диенов к 1,3,5,7-циклооктатетраену. Впервые разработан эффективный метод синтеза ранее труднодоступных бицикло[4.3.1]дека-2,4,8-триен-7,10-диолов с использованием реакции окислительной скелетной перегруппировки бицикло[4.2.2]дека-2,4,7,9-тетраенов под действием м-хлорнадбензойной кислоты. Изучены реакции эпоксидирования бицикло[4.2.2]дека-2,4,7-триенов, трицикло[9.4.2.02,10]гептадека-2,12,14,16-тетраена и бицикло[4.2.2]дека-2,4,7,9-тетраенов м-хлорнадбензойной кислотой, приводящие к образованию ранее неописанных полициклических оксирановых соединений. Научная новизна. Развито новое научное направление в области химии мостиковых карбо- и гетероциклических систем, в рамках которого разработаны эффективные препаративные методы их синтеза на основе реакций каталитической циклосодимеризации циклических три(тетра)енов с непредельными соединениями различной структуры, а также окислительных превращений полученных циклоаддуктов. Разработаны комплексные катализаторы на основе соединений Ti, позволяющие осуществлять селективную гомодимеризацию ЦГТ и 7-алкил-1,3,5-циклогептатриенов с получением ранее неописанных полициклических соединений. Впервые показано, что Ti-катализируемая циклосодимеризация ЦГТ с 7-спироциклопропилнорборна-2,5-диеном проходит с образованием 14-спироциклопропангексацикло[6.5.1.02,7.03,12.06,10.09,13]тетрадец-4-ена и 6-спироциклопропанпентацикло [7.5.0.02,7.03,5.04,8]тетрадека-10,12-диена. Впервые реализовано [6π+2π]-циклоприсоединение 1,2-диенов к ЦГТ, 7-алкил(аллил,фенил)-1,3,5-циклогептатриенам и бис(1,3,5-циклогептатриен-7-ил)алканам, катализируемое новой двухкомпонентной системой R2TiCl2-R'nAlCl3-n (R = acac, PriO, ButO; R' = Et, Bu, n = 2, 3), приводящее к практически важным мостиковым карбоциклам c высокими выходами (55–90%). Разработаны эффективные каталитические системы Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2 и Ti(acac)2Cl2-Et2AlCl, с использованием которых осуществлена циклосодимеризация ЦГТ, С-1(7) замещенных ЦГТ и бис(1,3,5-циклогептатриен-7-ил)алканов с моно- и дизамещенными алкинами с образованием ранее неописанных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов и бис(бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-7-ил)алканов (61-89%). Разработан способ синтеза новых мостиковых полициклических структур - бис(эндо-бицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов) и бис(эндо-бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов) на основе каталитического [6π+2π]-циклоприсоединения α,ω-диалленов и α,ω-диалкинов к ЦГТ. Реализован комплекс исследований, отличающихся принципиальной новизной, по изучению реакций Co(I)-катализируемого [6π+2π]-циклоприсоединения 1,2-диенов, терминальных алкинов и 1,3-диинов к N-карбоэтокси(фенокси)азепинам с получением широкого спектра ранее неописанных классов гетероциклических мостиковых соединений - замещенных 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов и 16-азатрицикло[9.4.1.02,10]гексадека-2,12,14-триенов с высокими выходами (74-96%). Разработан эффективный однореаторный метод синтеза трицикло[4.2.2.02,5]дека-7,9-диенов с использованием реакции [4π+2π]-циклоприсоединения 1,3-бутадиинов и α,ω-диинов к ЦОТ катализируемой трехкомпонентной системой Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2. Осуществлен синтез широкого круга новых функционально-замещенных бицикло[4.2.2]дека-2,4,7-триенов, трицикло[9.4.2.02,10]гептадека-2,12,14,16-тетраена и бицикло[4.2.2]дека-2,4,7,9-тетраенов c высокими выходами (65–85%) на основе Co(I)-катализируемого [6π+2π]-циклоприсоединения 1,2-диенов, алкинов и 1,3-диинов к ЦОТТ. Впервые обнаружена окислительная скелетная перегруппировка бицикло[4.2.2]дека-2,4,7,9-тетраенов под действием м-хлорнадбензойной кислоты, в результате которой получены практически важные замещенные бицикло[4.3.1]дека-2,4,8-триен-7,10-диолы с высокими выходами (65-85%). Впервые показано, что окисление бицикло[4.2.2]дека-2,4,7-триенов, трицикло[9.4.2.02,10]гептадека-2,12,14,16-тетраена и бицикло[4.2.2]дека-2,4,7,9-тетраенов избытком м-хлорнадбензойной кислоты проходит с образованием ранее неописанных полициклических оксирановых соединений. С использованием современных клеточных технологий впервые исследована цитотоксическая активность синтезированных мостиковых карбо- и гетероциклов (бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, 9-азабицикло[4.2.1]нонади(три)енов, 16-азатрицикло[9.4.1.02,10]гексадека-2,12,14-триенов, бицикло[4.2.2]дека-2,4,7,9-тетраенов и бицикло[4.3.1]дека-2,4,8-триен-7,10-диолов), среди которых обнаружены образцы соединений, обладающие высокой противоопухолевой активностью. Внедрение. Разработанные реакции и каталитические системы вносят существенный вклад в развитие методологических аспектов химии мостиковых карбо- и гетероциклических соединений. Благодаря созданным методам и подходам получен широкий спектр практически важных функционально-замещенных би-, три- и полициклов, многие из которых проявили высокую противоопухолевую активность, что открывает перспективы их использования в качестве фармацевтических субстанций и ценных субстратов для органического синтеза. Полученная библиотека мостиковых функционально-замещенных карбо(гетеро)циклов существенно обогащает арсенал знаний в области синтеза биологически активных соединений, и представляет интерес в качестве основы для разработки инновационных лекарственных препаратов для лечения социально значимых заболеваний. Эффективность. Разработанные каталитические системы и методы являются значительно более эффективными, доступными, характеризуются удобством препаративного использования и сравнительно низкой стоимостью в отличие от известных аналогов. Область применения. Синтез мостиковых карбо- и гетероциклов на основе реакций каталитического циклоприсоединения с использованием комплексов переходных металлов.