Синтез новых линейно связанных гетероциклических систем на основе N- и С-ацилгидрохинолинов

Целью настоящего исследования является разработка методов синтеза, рациональный синтез и исследование новых потенциально биологически активных гибридных соединений на основе N- и С-ацетил-2,2,4-триметилгидрохинолинов, линейно связанных с различными гетероциклическими системами, обладающими известными фармакологическими свойствами. В результате работы: изучены, а также с помощью ВЭЖХ-МС мониторинга подобраны оптимальные условия реакции алкилирования N-хлорацетил-тетрагидрохинолинами различных амино-, гидрокси- и меркаптогетероциклических систем. Определена ингибирующая активность полученных соединений в отношении факторов свертываемости крови Xa и XIa. Обнаружены соединения, ингибирующие фактор Xa более чем на 50 %. Также выявлены соединения-хиты, ингибирующие фактор Xa практически на уровне коммерческих препаратов. Исследованы особенности протекания реакции бромирования N-ацил-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолинов в условиях реакции Воля-Циглера, а также обнаружены нетривиальные продукты бромирования в системе NBS-ДМФА, структура которых подтверждена рентгеноструктурным анализом. Описан предположительный механизм бромирования с аллильной перегруппировкой на примере N-бензоил-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина. Полученные монобромпроизводные N-ацил-2,2,4-триметилгидрохинолинов изучены в реакциях N-, O-, S-алкилирования. Предложен способ селективного ацилирования N-ацетилтетраметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолинов хлористым ацетилом в присутствии кислот Льюиса по бензольному ядру. Реакцией синтезированных 6(7)-ацетил-2,2,4,7(6)-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолинов с диметилацеталем диметилформамида были выделены новые 3-(диметиламино)-1-(2,2,4,6(7)-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7(6)-ил)проп-2-ен-1-оны. Взаимодействием последних с замещенными карбоксимидамидами и аминотриазолами были синтезированы ранее не описанные 7(6)-(2-R-пиримидин-4-ил)-2,2,4,6(7)-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолины и 7(6)-(2-R-[1,2,4]триазоло[1,5-a]-пиримидин-7-ил)-2,2,4,6(7)-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолины соответственно. Взаимодействием 1,6(7)-диацетил-2,2,4,7(6)-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолинов с диметилкарбонатом были выделены новые метиловые эфиры 3-(1-ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2,2,4,6(7)-тетраметилхинолин-7(6)-ил)-3-оксопропановой кислоты. В результате реакции полученных метиловых эфиров с различными карбоксимидамидами были синтезированы новые 6-(1-ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2,2,4,6(7)-тетраметилхинолин-7(6)-ил)-2-R-пиримидин-4(3H)-оны.