Металл-темплатный подход для построения хиральных катализаторов и асимметрического синтеза биоактивных молекул

В результате выполнения исследований впервые разработаны хиральные катализаторы нового типа, представляющие собой положительно заряженные стереохимически инертные комплексы Со(III), имеющие, кроме хиральных лигандов, ещё и меридиональную хиральность (хиральность на атоме металла) и обладающие возможностями бифункциональных катализаторов. Координированные по иону металла аминогруппы выступают в качестве доноров водородных связей и, за счет взаимодействия с субстратом, активируют его для дальнейшей трансформации. Было показано, что полученные хиральные комплексы Co(III) выступают в качестве эффективных межфазных переносчиков в реакциях энантиоселективного алкилирования субстрата О’Доннелла (третбутиловый эфир основания Шиффа глицина), где выходы целевых продуктов достигали 88%, а ее 92%; в реакции присоединения по Михаэлю данного субстрата к активированным олефинам были получены производные глутаминовой кислоты с выходами до 99% и энантимерной чистотой до 96% ее; в реакции окисления халконов в присутствии перекиси водорода были выделены практически важные эпоксиды с ее до 55%. На следующем этапе удалось вовлечь в катализ и противоанион комплекса, тем самым продемонстрировав его бифункциональный характер. Так, комплексы Co(III) с иодид-анионом на внешней сфере (выполняющего роль нуклеофильного агента) эффективно катализировали реакцию циклоприсоединения углекислого газа с рацемическими эпоксидами, образуя высокомаржинальные циклические карбонаты с выходами до 99%. В случае кинетического расщепления удалось достичь фактор селективности s = 2.8. Было показано, что в зависимости от условий реакции хиральные стереохимически инертные комплексы Co(III) могут катализировать реакцию окислительного сдваивания 2-нафтола с образованием коммерчески важного продукта БИНОЛа с выходом 74% и асимметрической индукцией равной 22%. В свою очередь комплекс Cu(II), состоящий из аналогичного лиганда стереонаправленно, с энатиоселективностью до 78%, катализировал реакцию Анри. Детальное исследование механизма реакции показало, что комплекс Cu(II) в данной реакции выступает не в качестве активирующей альдегид кислоты Льюиса, как общепринято, а является активатором молекулы воды, которая в свою очередь превращается в кислоту Бренстеда и активирует альдегид для стереоселективного протекания реакции. Переход от комплексов Co(III) к стабильным металл-темплатным комплексам Ir(III) исключительно с хиральностью на атоме металла позволил получить эффективные кислоты Льюиса для кинетического расщепления различных эпоксидов с фактором селективности до 16.6. Кроме того, используя данную каталитическую систему в асимметрической реакции циклизации по Назарову был получен ряд важнейшиж дигидропирановых и индольных производных с асимметрической индукцией до 99%. Дальнейшая иммобилизация комплекса Ir(III) на полимерную подложку позволила получить легко регенерируемый гетерогенный катализатор для асимметрического алкилирования индола по Фриделю-Крафтсу и реакций присоединения по Дильсу-Альдеру 2,3-дигидропирана и изопрена к α,β-ненасыщенному 2-ацилимидазолу. Целевые продукты были получены с энантиомерной чистотой свыше 97%, при этом было продемонстрировано, что катализатор сохраняет свою активность и стереоиндуцирующую способность минимум 15 циклов. Использование легкодоступных стереохимически инертных комплексов Ni(II) в качестве хиральных субстратов позволило получить труднодоступные α-АК в энантимерно чистой форме. В частности, с помощью реакции клик-химии путем присоединения азидов к тройной связи пропаргильного комплекса был получен ряд триазол-содержащих α-АК. Присоединение гидроксаматов к тройной связи комплексов Ni(II) с помощью Rh(III)-катализируемой реакции С-Н активации впервые позволило получить энантиомерно чистые α-АК с изохинолоновым фрагментом. Кроме того, был разработан первый метод асимметрического синтеза 1Н-индолилаланинов по реакции присоединения индолов к двойной связи дегидроаланинового комплекса Ni(II). Был разработан новый практически важный метод асимметрического синтеза β-арилзамещенных производных цистеина путем последовательной Pd(II)-катализируемой реакции кросс-сочетания по Хеку и реакции гидротиолирования. Путем радикального присоединения коммерчески доступных олефинов и перфторалкил иодидов к двойной связи дегидроаланинового комплекса Ni(II) удалось получить α-АК с γ-третичными и четвертичными углеродными центрами и β-фторалкил аланины.