Синтез ключевых блоков и разработка конвергентных подходов к циклопентаноидам и карбапенемам

Объекты исследования: Хиральные циклопентеноны, D-рибоза, циклопентансодержащие блок-синтоны, [2+2]-аддукты диметилфульвена и циклопентадиена с дихлоркетеном, циклопентаноиды, лактон Грико, эпоксилактон Кори, карбануклеозиды, Энтекавир, метиловый эфир Саркомицина А, β-лактамы, азетидиноны, пирролидины, тиолы, карбапенемы, антибиотическая активность. Цель диссертационной работы: Разработка синтетических подходов к функционализированным циклопентеноновым, циклопентановым, моно- и бициклическим предшественникам циклопентаноидов, а также азетидиноновым, пирролидиновым, тиолсодержащим блок-синтонам – эквивалентам боковых цепей при С3 карбапенемов, и использование их в направленном синтезе целевых соединений. Методы исследования. Для достижения цели и решения поставленных задач использованы современные методы органической химии, направленные на разработку рациональных путей синтеза известных и новых циклопентаноидов и карбапенемов. Выделение и очистка продуктов проводились методами осаждения, экстракции, колоночной хроматографии, перекристаллизации. При установлении строения полученных соединений применены общепринятые методы установления строения органических соединений: одномерная (1Н и 13С) и двумерная (HSQC, COSY, NOESY, HMBC) спектроскопия ЯМР, масс-спектрометрия, ИК-спектроскопия, поляриметрия, измерение температур плавления, элементный и рентгеноструктурный анализы. Достигнутые результаты. Внутримолекулярной Реформатского-типа циклизацией полученных из D-рибозы метил-5-дезокси-5-иод-4-окси-2,3-О-изопропилиден-D-рибофуранозида и 5-дезокси-5-иод-4-окси-2,3-О-изопропилиден-D-рибофуранозы предложен новый синтез практически важного блок-синтона – (4S,5S)-4,5-O-изопропилиденциклопент-2-ен-1-она. Промотируемой DBU внутримолекулярной циклизацией метил-(Z)-3-[(4S,5R)-5-(3-метокси-3-оксопропаноил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]-2-пропеноата с последующим декарбоксилированием разработан синтез нового блока для простаноидов - (2S,3S,4S)-2,3-O-изопропилиден-4-(метоксикарбонилметил)-циклопентан-1-она. Разработаны подходы к новой серии хиральных бициклических γ-лактонов на основе диастереомерных амидов, полученных оптическим расщеплением 7,7-дихлор-4-(1-метилэтилиден)бицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-она и 3,3-дихлор-3,3a,6,6a-тетрагидро-2H-циклопента[b]фуран-2-она (+)-a-метилбензиламином. Изучены реакции окислительного расщепления экзо-циклической двойной связи 7,7-дихлор-4-(1-метилэтилиден)бицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-она и его производных, приведшие к новым синтетически привлекательным блок-синтонам для циклопентаноидов – 2-гидрокси-2,3,3а,6а-тетрагидро-6Н-циклопента[b]фуран-6-ону, (1R,S,2R,S)-2-дихлор-метил-5-оксо-N-[(1R)-1-фенилэтил]циклопент-3-ен-1-карбоксамидам, (3аR,6aR)-3-гидрокси-2-[(1R)-1-фенилэтил]-2,3,3а,6а-тетрагидроциклопента[c]пиррол-1,6-диону. Оптическим расщеплением рацемического 3,3-дихлор-3,3a,6,6a-тетрагидро-2H-циклопента[b]фуран-2-она (+)-α-метилбензиламином и последующими превращениями разработаны новые подходы к практически важным эпоксилактону Кори, лактону Грико и их энантиомерам, а также реализована оригинальная схема синтеза оптически активного Энтекавира. Осуществлен новый полный синтез метилового эфира Саркомицина А из легкодоступного [2+2]-циклоаддукта дихлоркетена с циклопентадиеном через метил-(1S*,2S*,5S*)-1-(гидроксиметил)-6-оксабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат. На пути к карбапенемам разработаны синтезы ряда новых функционализированных пирролидинов и азетидин-2-онов: метил-1-ацетил-4-метил-3-оксопирролидин-2-карбоксилата, метил-(2R*,3S*,3aR*,5R*,6R*,6aR*)-6-гидрокси-3-хлор-2,6a-диметокси-гексагидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-5-карбоксилата, 3-метилиден-1-[(1R)-фенилэтил)]-азетидин-2-она, 3-(трет-бутоксиметил)-1-трет-бутилазетидин-2-она, метил-(2R,3R)-3-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-(4-метоксифенил)-4-оксоазетидин-2-ил-оксалата, (3S,4S)-4-ацетил-3-((1R)-1-гидроксиэтил-1-(4-метоксифенил)азетидин-2-она, метил-2-[(2S,3S)-3-((1R)-1-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-1-(2-метокси-2-оксоэтил)-4-оксоазетидин-2-ил]-2-(R,S)-метил-3-оксопентаноата и (3S,4R)-3-((1R)-1-{[трет-бутил(диметил)силил]-окси}этил)-4-{4-[(4-метоксибензил)окси]-1-метилбут-2-ин-1-ил}азетидин-2-она. Синтезированы новые карбапенемы, содержащие при С3 фрагменты 2-фурилметантиола, тиопроизводных пантолактона, метилового эфира и амидов меркаптоуксусной кислоты с N-метилпиперазином, L-метионином и транс-4-гидрокси-L-пролином. Изучена антибактериальная активность полученных карбапенемов по отношению к микроорганизмам Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus oralis и Candida albicans и обнаружены соединения, превосходящие по активности известные препараты Меропенем и Цилапенем, а именно, производные 2-фурилметантиола и N-метилпиперазина. В ходе выполнения работы обнаружены ряд новых перегруппировок и превращений: а) промотируемая DBU перегруппировка метил-(2S,3S,4S)-2-[3,4-изопропилидендиокси-5-метилен-2-тетрагидрофурил]ацетата в метил-3-(5-ацетил-2,2-диметил-1,3-диоксол-4-ил)пропаноат; б) внутримолекулярная перегруппировка (2Z,3aS,4S,6S,6aS)-6-бром(иод)-3,3-дихлор-2-{[(1R)-1-фенилэтил]имино}-гексагидро-2H-циклопента[b]фуран-4-ола в (1R)-N-[(1aR,2aS,4Z,5aS,5bS)-5,5-дихлоргексагидро-4H-оксирен[3,4]циклопента[1,2-b]фуран-4-илиден]-1-фенилэтанамин, протекающая в основных средах; в) новая имин–иминного типа перегруппировка в реакции (E)-N-[(4-метокси-фенил)метил]-1-(фуран-2-ил)метанимина с KH с образованием термодинамически более выгодного (Е)-1-(4-метоксифенил)-N-[(фуран-2-ил)метил]метанимина; г) необычная реакция деаллилирования метил-(2R,3R)-2-({N-[(4-метоксифенил)-(3-метилоксиран-2-ил)-карбонил]амино}метилакрилата, протекающая при действии оснований (LDA, Na(Li)HMDS) и Ru-катализируемом окислении (RuCl3–NaIO4) с образованием (2R,3R)-N-(4-метоксифенил)-3-метилоксиран-2-карбоксамида; д) необычная фрагментация метил-2-{(2S,3S)-3-[(1R)-1-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил]-1-(2-метокси-2-оксоэтил)-4-оксоазетидин-2-ил}-2(R,S)-метил-3-оксопентаноата при действии NaHMDS в ТГФ при –78 °С с разрывом связи N1–C4 и образованием ациклического амида – диметил-[(2R,S,3Z)-2-(1R-1-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-4-метил-5-оксогепт-3-ениламино]-малоната. Научная новизна. Разработан новый подход к синтезу (4S,5S)-4,5-O-изопропилиденциклопент-2-ен-1-она внутримолекулярной циклизацией соответствующих α-галоидкетоальдегидов, in situ генерируемых из смеси метил-5-дезокси-5-бром(иод)-4-окси-2,3-О-изопропилиден-D-рибофуранозида и 5-дезокси-5-бром(иод)-4-окси-2,3-О-изопропилиден-D-рибофуранозы. Впервые показана возможность селективного гидролиза метоксиацетальной защитной группы с сохранением изопропилиденовой в 2,3-ацетонидо-О-метоксиацеталях D-рибозы. Обнаружена новая перегруппировка метил-(2S,3S,4R)-3,4-изопропилидендиокси-5-метилен-2-тетрагидрофурилацетата при действии 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU) с образованием производного 2,2-диметил-1,3-диоксолена. Осуществлен синтез ряда новых ценных блок-синтонов для простаноидов и карбануклеозидов – (2S,3S,4S)-2,3-O-изопропилиден-4-(метоксикарбонилметил)-циклопентан-1-она, 2-гидрокси-2,3,3а,6а-тетрагидро-6Н-циклопента[b]фуран-6-она, (1R,S,2R,S)-2-дихлорметил-5-оксо-N-[(1R)-1-фенилэтил]циклопент-3-ен-1-карбоксамидов, (3аR,6aR)-3-гидрокси-2-[(1R)-1-фенилэтил]-2,3,3а,6а-тетрагидроциклопента[c]пиррол-1,6-диона. Оптическим расщеплением рацемического 4-(1-метилэтилиден)-7,7-дихлор-бицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-она с использованием (+)-α-метилбензиламина и последующим разделением трансформированных диастереомеров и удалением источника хиральности разработаны синтезы новых энантиомерных (+)- и (-)-6-(1-метилэтилиден)-3,3а,6,6а-тетрагидро-1Н-циклопента[c]фуран-1-онов. Разработаны новые подходы к практически важным эпоксилактону Кори и его энантиомеру, лактону Грико и его энантиомеру, а также осуществлен новый синтез оптически активного Энтекавира на основе диастереомерных карбоксамидов, полученных оптическим расщеплением 3,3-дихлор-3,3a,6,6a-тетрагидро-2H-циклопента[b]фуран-2-она (+)-α-метилбензиламином. Обнаружена новая инициируемая основанием перегруппировка – превращение (2Z,3aS,4S,6S,6aS)-6-бром(иод)-3,3-дихлор-2-{[(1R)-1-фенилэтил]имино}гексагидро-2H-циклопента[b]фуран-4-ола в (1R)-N-[(1aR,2aS,4Z,5aS,5bS)-5,5-дихлоргексагидро-4H-оксирен[3,4]циклопента[1,2b]фуран-4-илиден]-1-фенилэтанамин. Внутримолекулярной циклизацией по Дикману метил-3-(N-(2-метокси-2-оксоэтил)ацетамидо)пропаноата синтезирован предшественник азациклопентадиенов – метил-1-ацетил-4-метил-3-оксопирролидин-2-карбоксилат. Обнаружена новая имин–иминного типа перегруппировка (E)-N-[(4-метокси-фенил)метил]-1-(фуран-2-ил)метанимина в реакции с KH в термодинамически выгодный (Е)-1-(4-метоксифенил)-N-[(фуран-2-ил)метил]метанимин. Установлено, что 2,3-дибром-2-метилпропанамиды в зависимости от применяемого основания (NaH, t-BuOK, DBU) и соотношения реагентов селективно превращаются в различные по структуре продукты внутримолекулярной циклизации и дегидробромирования. Разработан новый подход к синтезу метил-(2R,3R)-3-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-(4-метоксифенил)-4-оксоазетидин-2-илоксалата, (3S,4S)-4-ацетил-3[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-(4-метоксифенил)азетидин-2-она – ключевых синтонов для получения карбапенемов на основе метил-(2R,3R)-3-{[(4-метоксифенил)(3-метилоксиран-2-ил)карбонил]амино}-2-оксопропаноата, (2R,3R)-N-(4-метоксифенил)-3-метил-N-(2-оксопропил)оксиран-2-карбоксамида, полученных из L-треонина, бромметилметакрилата и β-металлилхлорида. Показано, что при действии оснований (LDA, Na(Li)HMDS) и Ru-катализируемой окисляющей системы (RuCl3–NaIO4) метил-(2R,3R)-2-({[(4-метоксифенил)(3-метилоксиран-2-ил)карбонил]амино}метил)акрилат претерпевает необычную фрагментацию с образованием (2R,3R)-N-(4-метоксифенил)-3-метилоксиран-2-карбоксамида. Установлено, что менее стабильный 4-нитробензил-(4R,5S,6S)-3-{[(3R)-4,4-диметил-2-оксотетрагидрофуран-3-ил]тио}-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-4-метил-7-оксо-1-аза-бицикло-[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоксилат при действии органических оснований (Et3N, DIPEA) изомеризуется в его термодинамически более стабильный 3ʹS-диастереомер. Синтезированы новые С3-модифицированные карбапенемы, содержащие фрагменты 2-фурилметантиола, тиопроизводных пантолактона, метилового эфира и амидов меркаптоуксусной кислоты с N-метилпиперазином, L-метионином и транс-4-гидрокси-L-пролином. Внедрение. Разработан новый полный синтез оптически активного Энтекавира, действующего вещества препарата Бараклюд, используемого в медицине для лечения вируса гепатита B (HBV). Из легкодоступного [2+2]-циклоаддукта дихлоркетена с циклопентадиеном осуществлен новый синтез метилового эфира Саркомицина А, антибиотика с противоопухолевой активностью. Возможно применение в медицине новых синтезированных С3-модифицированных карбапенемов, содержащих фрагменты 2-фурилметантиола, N-метилпиперазина, превосходящие по in vitro активности (по отношению к Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus oralis, Candida albicans) известные препараты Меропенем и Цилапенем. Эффективность. Предложенные способы синтеза Энтекавира и метилового эфира Саркомицина А позволяют удешевить, упростить и повысить технологичность процесса их получения за счет использования недорогих реагентов, доступного исходного соединения, исключения использования огне- и взрывоопасных реагентов. Синтезированные новые карбапенемы, содержащие фрагменты 2-фурилметантиола, N-метилпиперазина показали лучшую in vitro активность (по отношению к Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus oralis, Candida albicans) по сравнению с известными препаратами Меропенем и Цилапенем. Область применения. Синтезированные (4S,5S)-4,5-O-изопропилиденциклопент-2-ен-1-он, лактон Грико, эпоксилактон Кори и их энантиомеры широко используются в получении простагландинов, циклопентеноновых антибиотиков, карбануклеозидов, имеющих важное практическое значение в качестве лекарственных средств. Полученный Энтекавир является действующим веществом препарата Бараклюд, используемого в медицине для лечения вируса гепатита B (HBV). Полученные разнотипно функционализированные циклопентансодержащие соединения, а также азетидиноновые, пирролидиновые и тиолсодержащие предшественники карбапенемов способствуют расширению возможностей синтетической органической химии.