Синтез и исследование свойств перфторалкил- и полигалогенсодержащих производных адамантана

Актуальным является разработка методов получения различных полигалогензамещенных производных адамантана, в том числе содержащих перфторалкильныные группы: эфиров, амидов, аминов, спиртов, кислот и изоцианатов, 1,3-дизамещенных мочевин и димочевин. Цель работы. Разработка эффективных методов синтеза перфторалкил-, моно- и полигалогенсодержащих производных адамантана и иследование их дальнейших превращений для получения эффективных ингибиторов растворимой эпоксидгидролазы hsEH, митоген-активируемой протеинкиназы p38 MAPK и серин-треониновой протеинкиназы c-Raf. Разработан одностадийный некаталитический метод получения (3-перфторалкил)-1-иодадамантанов реакцией внедрения 1,3-ДГА по связи С-I в перфторированных йодалканах, с выходами до 95%. Впервые проведены реакции гидролиза и аминолиза связи С-I адамантильной группы, содержащей в узловом положении перфторалкильные заместители. Установлено, что в зависимости от используемого нуклеофила гидролиз этилового эфира (адамантан-1-ил)-2-фторацетата протекает одновременно по связи С-F и сложноэфирной группе, либо только по последней. Разработан способ получения труднодоступной 2-(адамантан-1-ил)гликолевой кислоты. Разработаны способы получения новых изоцианатов, содержащих 3,5- и 3,5,7-полигалогенсодержащие адамантильные группы с выходами до 90%. Установлены зависимости «структура-свойства» от числа и вида атомов галогена в липофильной адамантильной группе, позволяющие прогнозировать свойства ингибиторов. Впервые установлено, что введение атомов фтора или хлора в адамантильный заместитель существенно усиливают межмолекулярные взаимодействия липофильной части ингибитора, в том числе за счет Cl-π связывания. Методом молекулярного докинга и молекулярно-динамического моделирования установлено эффективное связывание 4-((4-(3-(3,5-дихлор-адамантан-1-ил)уреидо)циклогексил)окси)бензойной кислоты с новыми мишенями p38 MAPK и c-Raf, играющими важную роль в индуцировании воспалительных состояний.