Синтез трициклических эпоксиизоиндолов на основе 2-пергидроазациклоалкил- и иминометилфуранов и изучение их трансформаций

Цель: разработка универсального метода синтеза 2-фурилзамещённых пергидроазагетероциклов и исследование зависимости их трансформаций под действием ангидридов альфа,бета-непредельных кислот от размера цикла. Разработан универсальный препаративный метод синтеза 5 - 8-членных пергидро-альфа-фурилсодержащих азагетероциклов при помощи последовательного электрохимического окисления пирролидинов, пиперидинов, морфолинов, пергидроазепинов, пергидроазоцинов в среде метанола и последующего электрофильного замещения альфа-метоксигруппы на фурановый фрагмент. Метод позволяет получать целевые альфа-фурилазагетероциклы в мультиграммовых количествах. Синтезированные таким образом альфа-фурилазагетероциклы использованы в тандемной последовательности ацилирование/внутримолекулярная реакция Дильса - Альдера (IMDAF-реакция) под действием ангидридов и хлорангидридов альфа,бета-ненасыщенных карбоновых кислот - малеиновой, коричной, акриловой, метакриловой, кротоновой, а также под действием аллилбромида. Рассмотрено влияние величины цикла азациклоалкана, заместителей в фурановом кольце, природы непредельного ангидрида, растворителей и температуры на легкость и стереохимию процесса внутримолекулярного циклоприсоединения и выход конденсированных эпоксиизоиндолов. Показано, что 6 - 8-членные азагетероциклы вступают в реакцию с ангидридами непредельных кислот с образованием смесей диастереоизомерных 3а,6-эпоксиизоиндолов, аннелированных с гетероциклическим фрагментом. В случае 2-фурилпирролидинов IMDAF реакция приводит к таутомерной смеси продуктов N-ацилирования и внутримолекулярного [4+2]-циклоприсоединения. Аллилбромид лишь алкилирует атом азота альфа-фурилазациклоалканов без последующего циклоприсоединения. Осуществлены реакции восстановления и окисления двойной связи в полученных аддуктах. Исследовано взаимодействие 5-замещённых фурфуриламинов с ангидридами альфа,бета-непредельных кислот (акрилоилхлоридом и малеиновым ангидридом). Показано, что реакция идёт через первоначальное ацилирование фурфуриламинного атома азота и последующую стерeоспецифичную, самопроизвольную, внутримолекулярную реакцию Дильса - Альдера по фурановому кольцу (IMDAF-реакция) в промежуточных N-фурфуриламидах. В случае использования в качестве исходных 5-алкилзамещённых фурфуриламинов с выходами до 98% образуются ожидаемые 1,2,3,6,7,7a-гексагидро-1-оксо-3а,6-эпоксиизоиндолы или соответствующие 7-карбоновые кислоты. Ацилирование 5-арилзамещённых фурфуриламинов малеиновым ангидридом приводит к N-фурфурилмалеинамидам (цепная форма A), которые, как доказано методом ЯМР, находятся в растворах в динамическом равновесии с аддуктами внутримолекулярного [4+2]-циклоприсоединения - 3а,6-эпоксиизоиндоло-7-карбоновыми кислотами (циклическая форма B). Методом РСА показано, что эти смеси кристаллизуются в форме циклического таутомера. Разработаны препаративные методики синтеза труднодоступных другими методами фурилзамещённых азациклоалканов, а также соответствующих изоиндолокарбоновых кислот.