Разработка новых высокоселективных каталитических систем для асимметрического синтеза ключевых предшественников действующих веществ современных хиральных фармпрепаратов

Синтезирован ряд новых биомиметических аминопиридиновых комплексов марганца и железа, в том числе хиральных, содержащих различные заместители в пиридиновых фрагментах лиганда. Синтезирован ряд новых хиральных комплексов титана. Часть комплексов была выделена в форме монокристаллов; молекулярная структура этих комплексов была установлена методом монокристальной рентгеновской дифрактометрии. Изучены каталитические свойства полученных катализаторов в реакциях асимметрического эпоксидирования широкого ряда электронодефицитных олефинов и в селективном окислении алканов пероксидом водорода. Установлено, что в ряду комплексов Fe и Mn энантиоселективность увеличивается с ростом электронодонорных свойств заместителей в хиральных лигандах и с ростом пространственной затруднённости альфа-углеродного атома добавляемой карбоновой кислоты. Наилучшей добавкой оказалась 2-этилгексановая кислота. Для ряда олефинов и катализаторов на основе комплексов марганца достигнуты энантиоселективность до 99% и число оборотов катализатора свыше 1000, что является наилучшим результатом для известных в настоящее время каталитических систем на основе комплексов марганца. Кинетическими и изотопными методами изучена природа активных частиц, ответственных за перенос кислорода в каталитических системах на основе комплексов Mn. Установлено, что активная окисляющая частица является электрофильной, при этом процесс энантиоселективного окисления лимитируется переносом электрона с олефина на комплекс марганца. При исследовании природы активных частиц широкого ряда каталитических систем (PDP)Fe(II)/H₂O₂/RCOOH на основе аминопиридиновых комплексов железа и различных карбоновых кислот было установлено, что наблюдаемые активные частицы можно разделить на два типа: спектры ЭПР частиц первого типа (а1) характеризуются большой (g1 = 2,7, g2 = 2,4, g3 = 1,7), а второго (а2) - малой (g1 = 2,07, g2 = 2,01, g3 = 1,96) анизотропией g-фактора. Установлено, что интермедиаты первого типа (PDP)Fe(V)=O(OOCR) образуются при использовании линейных карбоновых кислот (уксусной, н-масляной, н-капроновой), а интермедиаты второго типа (PDP)Fe(IV)=O(RCOO•+) - при использовании разветвлённых карбоновых кислот (2-этилгекcановой, 2-пропилвалериановой, 2-этилмасляной). Очень важно, что каталитические системы, в которых наблюдались интермедиаты a2, проявляли значительно большую энантиоселективность в эпоксидировании олефинов, чем системы, в которых наблюдались интермедиаты а1. Более высокая энантиоселективность частиц а2, чем частиц а1 может быть обусловлена делокализацией неспаренного электрона на лиганде, что может уменьшать реакционную способность активной частицы и тем самым увеличивать её селективность. Изучены каталитические свойства комплексов Ti в реакциях энантиоселективного окисления тиоэфиров пероксидом водорода, и выполнено сравнительное исследование каталитических свойств салановых и салаленовых комплексов титана(IV) в реакциях энантиоселективного окисления пиридилтиобензимидазолов в биологически активные хиральные пиридилсульфинилбензимидазолы - фармпрепараты класса ингибиторов протонной помпы (S)-омепразол и (R)-лансопразол. Все салаленовые комплексы показали более высокую активность и энантиоселективность по сравнению с салановыми аналогами. Показано, что катализаторы данных типов способны катализировать реакции эпоксидирования и сульфоксидировния с высоким выходом (до 93 - 96%) и энантиоселективностью (до 95 - 99%) при загрузке катализатора 1 - 2 мол.%.