СОЗДАНИЕ НОВЫХ ПЕРСПЕКТИВНЫХ СРЕДСТВ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО И АНТИМИКРОБНОГО ДЕЙСТВИЯ НА ОСНОВЕ ПРИРОДНЫХ ДИ-, ТРИТЕРПЕНОИДОВ И ЭКДИСТЕРОИДОВ

Проведены: модификация метилового эфира малеопимаровой кислоты по ангидридному циклу с использованием реакции цианэтилирования, синтез новых аминопроизводных метилового эфира дигидрохинопимаровой кислоты с использованием реакции гидрирования ee оксимов. Исследованы противоопухолевые и антимикробные свойства полученных соединений, и установлено, что введение одной цианэтильной группы в молекулу имида малеопимаровой кислоты приводит к появлению умеренной противоопухолевой активности in vitro по отношению к клеткам одной линии рака предстательной железы (PC-3), ингибируя их рост до 31,17% от контроля. Разработан препаративный способ получения N-замещенных тиаза- и оксатиазациклоалкановых производных абиетановых дитерпеноидов, и изучена реакция циклотиометилирования амино-производных метилового эфира малеопимаровой кислоты с формальдегидом и карбо(гетеро)цепными α,ω-дитиолами. Осуществлен синтез ряда производных абиетана, содержащих ацетиленовые и гетероциклические фрагменты в своей структуре, с использованием таких реакций, как аминометилирование по Манниху, кросс-сочетание с арилгалогенидами (реакция Соногаширы) и 1,3-диполярное циклоприсоединение ацетиленов. Изучены антибактериальные и фунгицидные свойства синтезированных соединений, и выявлено, что пирролидиновые производные абиетиновой и дегидроабиетиновой кислот способны эффективно ингибировать рост патогенных грибов C. albicans и Cr. neoformans и обладают низкой гемолитической активностью. Проведены синтетические трансформации фузидовой кислоты, и получены производные, сочетающие в своей структуре каркас фузиданового типа и цианэтильные фрагменты. Проведен первичный скрининг антибактериальной активности полученных соединений, и показано, что все цианэтильные производные проявляют антибактериальную активность по отношению к Streptococcus oralis, в два раза превышающую таковую у фузидовой кислоты. Введение двух цианэтильных групп в молекулу метилфузидата приводит к появлению умеренной противоопухолевой активности по отношению к раку прямой кишки, простаты и лейкемии. Исследована реакция восстановительного аминирования оксо-производных тритерпеноидов фузиданового ряда с первичными и вторичными аминами с использованием гидридов натрия в качестве восстанавливающих агентов, и синтезирован ряд новых аминопроизводных фузидановых тритерпеноидов, содержащих в 3-положении молекулы линейные, ароматические и гетероциклические заместители, а также конъюгаты с биогенными аминами - спермином и спермидином. Изучена противоопухолевая активность in vitro полученных соединений, и показано, что введение азотистых фрагментов в молекулу приводит к появлению противоопухолевой активности, отсутствующей у нативного тритерпеноида. Осуществлен синтез диоксимов тритепеноидов фузиданового ряда, а также изучена перегруппировка Бекмана полученных оксимов под действием кислотных и щелочных агентов. Исследованы антибактериальные и фунгицидные свойства in vitro полученных производных, и установлено, что синтезированные азотсодержащие аналоги фузидовой кислоты способны эффективно ингибировать рост и размножение грамположительных бактерий Staphylococcus aureus, в то время как аналогичные производные с защищенной карбоксильной группой не проявляют противомикробной активности в отношении указанного патогена. Рассмотрена реакция фузидановых кетонов с триметилсилилцианидом в присутствии тетраизопропоксида титана и дифенилфосфорилциклогексанола или т-бутилгидроксиметилиминофенола в качестве хиральных лигандов. Установлено, что реакция протекает стереоселективно с образованием α- или β-изомеров по 3- положению молекулы в зависимости от количества используемого катализатора. Синтезированы тиоцианатные производные бетулоновой и бетулиновой кислот, на основе которых получены α-аминофосфонаты лупанового ряда. Проведен первичный скрининг противоопухолевой активности in vitro полученных производных, который показал, что тиоцинат бетулоновой кислоты проявляет умеренную, а в нескольких экспериментах выраженную противоопухолевую активность in vitro.