Живые системы, медицинские технологии, медицинская химия и новые лекарственные средствапо теме:Новый универсальный подход к аннелированным триазолам на основе внутримолекулярного нуклеофильного замещения (заключительный)

Проведена разработка нового общего подхода к синтезу конденсированных гетероциклических систем, содержащих в своей структуре 1,2,3-триазольное ядро. Ключевой стадией предложенного подхода является внутримолекулярное нуклеофильное замещение в 5-иод-1,2,3-триазолах, легкодоступных с помощью медь-катализируемого 1,3-диполярного циклоприсоединения азидов к 1-иодалкинам. Предварительное проведение квантово-химических расчётов (DFT) для модельных субстратов позволило установить механизм процесса замещения, а также определить круг перспективных нуклеофилов. На основании результатов расчётов в качестве предшественников конденсированных гетероциклов выбраны иодтриазолы, содержащие различные нуклеофильные группы, среди которых карбоксамидная, сульфамидная, фенольная и спиртовая. Обнаружено, что в случае амбидентного аниона карбоксамида циклизация может быть проведена селективно как по азотному, так и по кислородному нуклеофильному центру за счет изменения основания и полярности растворителя. Дополнительное повышение селективности при атаке по атому N достигается при использовании медных катализаторов. Подбор оптимальных условий для проведения циклизаций привёл к разработке новых подходов к ряду труднодоступных либо ранее не описанных гетероциклов, в которых 1,2,3-триазольное кольцо аннелировано к хиназолину, бензоксазину, а также тиадиазин-диоксиду. Среди преимуществ предложенных подходов стоит отметить простоту проведения синтеза, высокие выходы целевых соединений и совместимость с разнообразными функциональными группами. Выгодным отличием данных превращений также является некаталитический характер внутримолекулярного замещения в 5-иодтриазолах, позволяющий избежать использования токсичных и дорогостоящих комплексов переходных металлов. При использовании в качестве нуклеофила фенольной группы обнаружено, что соответствующий конденсированный ароматический гетероцикл оказывается неустойчивым и претерпевает спонтанное электроциклическое раскрытие с образованием чрезвычайно реакционно-способной диазоформы. Введение данной диазоформы в реакцию с аминами позволило разработать новый каскадный подход к синтезу функционализированных бензоксазолов.