СИНТЕЗ ВЕЩЕСТВ С ВЫСОКОЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К ОПУХОЛЯМ С ВЫСОКОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ НА ОСНОВЕ ИНДОЛИЛАРИЛАЦЕТАМИДОВ И РОДСТВЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ (заключительный)

В ходе первого года выполнения проекта в ряду к 2-(индол-3-ил)ацетамидов нами были найдены высокоактивные соединения по отношению к клеточным культурам HeLa и MCF-7. Чтобы покрыть более широкую область химического пространства, в течение второго года наше внимание был сосредоточено на эффективных подходах к изомерным 2-(индол-2-ил)ацетамидам. Как ожидалось, данные соединения также должны проявлять противораковую активность, при этом, внимание к данному классу соединений проявляла не только одна наша научная группа. В 2020 году в подтверждение наших догадок было показано, что некоторые представители данного ряда действительно проявляют хорошую цитостатическую и цитотоксическую противораковую активность в ряду 2-(индол-2-ил)ацетамидов [Laaroussi H., et al, Eur. J. Med. Chem., 2020, 202, 112561]. Этот результат только подчеркивает правильность выбранного нами направления, поскольку показанные в нашей работе методы позволяют получить соединения с несколько другим характером замещения. Для решения задачи наработки большой библиотеки 2-(индол-2-ил)ацетамидов нами был разработано оригинальное каскадное превращение, включающее катализируемую полифосфорной кислотой (ПФК) циклизацию 4-(2-аминофенил)-4-оксобутиронитрилов в соответствующие 2-аминофураны, с последующей рециклизацией, приводящей к образованию индольного ядра. Карбонильная группа выступает в данном случае, как А2-синтон в кислой среде, чем обусловлена ценность метода и его возможности для синтеза малодоступных структур, содержащих необычный набор заместителей, исходя из доступных исходных соединений. Таким образом, нам удалось получить 18 новых 2-(индол-2-ил)ацетамидов с выходом 38-88%. Данные соединения интересны как сами по себе, так и представляют интерес для дальнейших превращений, особенно, учитывая легко функционализируемое свободное положение 3 индола. Для демонстрации применения полученных амидов в синтезе соединений, содержащих известные фармакофорные фрагменты, 2-фенил-2-(индол-2-ил)ацетамид был восстановлен до соответствующего изотриптамина, взаимодействие которого с альдегидами дает гамма-карболины. Оба класса соединений проявляют широкий спектр биологической активности. Наконец, отдельным масштабным исследованием оказалось исследование механизма реакции, поскольку 2-аминофураны, не содержащие сильных акцепторных заместителей в цикле обычно являются нестабильными. В ходе работы над этой частью работы нами был разработан ценный метод синтеза 3,5-диарил-2-аминофуранов циклизацией 2,4-диарил-4-оксобутиронитрилов в среде ПФК. Метод позволяет получать продукты с выходом более 90% с выделением без очистки. Такие фураны нестабильны при нагревании, на силикагеле и даже в таких мягких условиях ионизации как электроспрей, что делает метод крайне ценным подходом для таких универсальных билдинг-блоков. Также, с помощью комбинации защитных групп нами были выделен неимоверно нестабильный интермедиат реакции – производное 3-фенил-5-(2-аминофенил)-2-аминофурана, которое далее было введено в реакцию, что приводило к продукту реакции - 2-фенил-2-(индол-2-ил)ацетамиду. Результаты по данной части работы были опубликованы в статье [Aksenov N.A., el al, J. Org. Chem., 2020, 85 (19), 12128-12146]. В продолжение работ, нами был показан каскадный подход к 2-(индол-2-ил)ацетамидам, содержащим ацетильную группу в положении 3. Для этого в реакционную среду дополнительно вводился ацилирующий реагент. Рассмотрено 2 возможных механизма протекания реакции. Ценных результатов удалось добиться, изучая альтернативные системы реагентов для перегруппировки 4-(2-аминофенил)-4-оксобутиронитрилов в 2-(индол-2-ил)ацетамиды. Применение условий реакции Пиннера позволило получить ряд 2-амино-3-фенил-3,4-дигидро-5H-бензо[b]азепин-5-онов, на основе которых был создан новый подход к аналогам Пауллона, содержащим арильный заместитель в альфа-положении к амидной группе. В тоже время, воздействие системы KOH/ДМСО на 1,3-диарил-3-цианопропаноны послужило основой для метода синтеза недоступных ранее 3,5-диарил-5-гидрокси-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-онов. Всего было получено 16 таких соединений с выходом 59-88%. Для демонстрации применения в дальнейших превращениях показана реакция с фенолами и анилинами. Этот неожиданный результат был принят в печать в журнале RSC Advances. Таким образом, ходе представленной работы было показано необычное превращение, приводящее к неописанным ранее 2-арил-2-(1Н-индол-2-ил)ацетамидам, в том числе, 3-ацетилпроизводным, представляющим большой интерес с точки зрения биологической активности, подробно изучен механизм перегруппировки 4-(2-аминофенил)-4-оксо-2-арилбутиронитрилов в 2-(1Н-индол-2-ил)ацетамиды среде полифосфорной кислоты. Предложены оригинальные подходы к аналогам Пауллона, изотриптаминам и гамма-карболинам – соединениям с перспективной противораковой активностью. Выходя за рамки изначального плана, был разработан оригинальный подход к 3,5-дифенил-5-гидрокси-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-онам и показано их применение в дальнейших превращениях. Результаты работы были представлены на 2 конференциях, а также, опубликованы в виде двух статей в журналах индексируемых Web of Science: Core collection и Scopus: The Journal of Organic Chemistry (Q1), RSC Advances (Q1),. Таким образом, научные цели проекта и заявленные показатели выполнены полностью с перевыполнением.