Разработка методов синтеза фурансодержащих тритерпеноидов на основе полусинтетических производных бетулина

В результате проведенных исследований разработаны подходы к синтезу на основе коммерчески доступного пентациклического тритерпеноида бетулина лупановых, 18α,19βH-урсановых и 19β,28-эпокси-18αН-олеанановых тритерпеноидов с трехуглеродной α,β-ненасыщенной карбонильной и 1,3-дикарбонильной системами в А- и Е-циклах тритерпеновой молекулы и изучена их реакционная способность в условиях гетероциклизации в фуранотерпеноиды. Синтезированы оригинальные тритерпеноиды с фрагментом 2,3-дигидрофуран-2,3-диона в А- или Е-циклах лупанового и 19β,28-эпокси-18αН-олеананового типа. Показано, что реакция гетероциклизации 1,3-дикетонного фрагмента в А цикле в отличие от Е цикла проходит не только по 1,3-дикетонному фрагменту с образованием 2,3-дигидрофуран-2,3-диона, но и с участием С(3) карбонила с образованием 2-метилпиран-4-она. Показан синтетический путь из бетулина к лупановым и 19β,28-эпокси-18αН-олеанановым А-циклическим фуранотерпеноидам, включающий первоначальные скелетные модификации до 1,10-секотритерпеноидов с последующим формированием фуранового А-кольца с участием атомов тритерпенового остова в условиях кислотного катализа. Структуры продуктов синтеза установлены на основании спектральных данных 1Н и 13С ЯМР. Относительные конфигурации асимметрических центров определены с использованием методик двумерной ЯМР 1Н-1Н (COSY, NOESY) и 13С-1Н (HSQC, HMBC) спектроскопии, а также данных рентгеноструктурного анализа. В результате исследований среди продуктов синтеза выявлены соединения, проявляющие цитотоксические свойства (IC50 1.07-40,55 мкМ) в отношении опухолевых клеток человека.