РАЗРАБОТКА И РАЗВИТИЕ МЕТОДОВ СЕЛЕКТИВНОГО СИНТЕЗА НОВЫХ ГРУПП ПРАКТИЧЕСКИ ПОЛЕЗНЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ И ЛЕКАРСТВЕННЫХ АГЕНТОВ НА ОСНОВЕ ХЕМОСЕЛЕКТИВНЫХ КАТАЛИТИЧЕСКИХ ПРЕВРАЩЕНИЙ РАСТИТЕЛЬНЫХ ТЕРПЕНОИДОВ, АЛКАЛОИДОВ, СПИРОСТАНОВ И КУМАРИНОВ

Объектами исследований являются тритерпеноиды бетулоновая и урсоловая кислоты, дитерпеноиды изопимаровая и ламбертиановая кислота, хинолизидиновый алкалоид лупинин, изохинолиновый алкалоид синоменин и 1-гидроксиантрахинон. Цель работы: разработка методов направленных синтетических превращений полифункциональных природных соединений и их производных с помощью современных синтетических методов и подходов. Разработаны методы синтеза химической библиотеки новых противовоспалительных агентов на основе трициклического дитерпеноида изопимаровой кислоты, концевая карбоксильная группа в которых удалена на два или три метиленовых звена от трициклического остова на основе реакции олефинирования по Виттигу и Хорнеру-Уодсворту-Эммонсу изопимариналя и его гомолога. Синтезированы гибридные соединения, в которых урсоловая кислота связана с лигандом талидомидом посредством различных линкеров. Соединение, содержащее в качестве линкерной группы 2,2'-(2,2'-оксабис(этан-2,1-диил)бис(окса))диэтанаминовый фрагмент, обладало высокой активностью (IC50 0,23 ~ 0,39 мкМ) против опухолевых клеток A549, Huh7, HepG2. Результаты вестерн-блоттинга показали, что действие соединения приводило к деградации белка-мишени MDM2, способствовало экспрессии белков P21 и PUMA, ингибировало пролиферацию и способствовало апоптозу злокачественных клеток. Полученные результаты подтверждают перспективность использования производных урсоловой кислоты для дизайна селективных противоопухолевых препаратовю Впервые осуществлена модификация хинолизинового алкалоида лупинина с введением 1,2,3-триазольного заместителя по положению С-1 алкалоида. Реализованы два подхода к модификации алкалоида 4-О-метилсиноменина введением пиримидиновых заместителей в положение С-1. Первый подход включал получение 1-этинил-производных алкалоидов и последовательность реакций кросс-сочетания с хлорангидридами бензойных кислот и циклоконденсацию с амидинами. Второй подход включал палладий-катализируемое карбонилирование-кросс-сочетание 1-иод-производных алкалоидов с фенилацетиленом в присутствии Mo(CO)6 в качестве источника CO в ацетонитриле и последующую циклоконденсацию изомерного алкинилкетона с амидинами. Показано, что реакция карбонилирования-кросс-сочетания протекала селективно в присутствии каталитической системы PdCl2 − (1-Ad)2PBn. Предложены однореакторные методы синтеза новых гибридных соединений, обладающих антипролиферативной активностью. Разработан метод получения 1-гидрокси-4-этинилантрахинона и изучена его трехкомпонентная реакция с формальдегидом и вторичными аминами. В ряду синтезированных соединений выявлена перспективная группа селективных противоопухолевых агентов.