СОЗДАНИЕ НОВЫХ СУБСТАНЦИЙ И МАТЕРИАЛОВ БИОМЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ НА ОСНОВЕ ОРГАНИЧЕСКИХ И НЕОРГАНИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ ПРИРОДНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

Объекты исследований по теме работы: древесная зелень сосны и лиственницы, оксид тантала, бром- и фторпроизводные терпеноидов. С целью получения новых соединений медицинского назначения с высокой степенью молекулярного разнообразия и практического применения в отчетный период (2019-2021 гг.) решались следующие задачи. Оптимизация извлечения низкомолекулярных компонентов древесной зелени сосны и лиственницы методом эмульсионной экстракции в аппаратах различного типа. Анализ фракционного состава нейтральных компонентов сосны. Исследование антиоксидантных свойств экстрактивных веществ. Оптимизация методов синтеза полифункциональных, в том числе сера-, бром- и фторсодержащих, производных природных терпеноидов, используемых как в качестве прекурсоров для последующего ассиметрического синтеза фторированных аминопроиз-водных, так и в качестве индивидуальных веществ – потенциально биологически актив-ных соединений. Установление структуры, энантиомерной чистоты и конфигурации впервые выделенных и синтезированных соединений с использованием методов УФ-, ИК-, электронной спектроскопии, спектроскопии ЯМР, элементного анализа и масс-спектрометрии. Исследование антибактериальных свойств фторсодержащих производных терпеноидов. Разработка мультифункциональных наноплатформ на основе оксида тантала, позволяющих одновременно детектировать и лечить заболевание. Оптимизация золь-гель и сольвотермальных методов для получения наночастиц Ta2O5 с размерами до 100 нм, в том числе допированных редкоземельными элементами (Eu, Er, Yb). Разработка процедуры получения устойчивых водных золей. Изучение коллоидно-химических характеристик водных дисперсий методами электронной микроскопии, динамического рассеяния света, лазерного электрофореза, потенциометрического титрования. Изучено влияние различных параметров, таких как pH, концентрация электролита, на агрегативную устойчивость наночастиц Ta2O5. Кроме того, изучено влияние допирования матрицы оксида редкоземельными элементами на электроповерхностные характеристики оксида. Определены порог быстрой коагуляции наночастиц, положения точки нулевого заряда и изоэлектрической точки. Изучение рентгеноконтрастных свойств водных золей Ta2O5 показало, что золь с концентрацией 20 мг/мл позволяет успешно визуализировать желудочно-кишечный тракт испытуемых животных и является перспективным контрастным агентом для рентгеновской компьютерной томографии. Метод или методология проведения работы Для выделения экстрактивных веществ из растительного сырья использовался метод эмульсионной экстракции. Для синтеза производных природных монотерпеноидов были использованы классические и оригинальные методы органического синтеза – реакции конденсации, амидирования, галогенирования. Выделение и очистку синтезированных соединений проводили с применением об-щепринятых методов органической химии и химии природных соединений (кристаллиза-ция, колоночная хроматография, экстракция, перегонки различного типа). Для всех синтезированных и выделенных соединений подтверждено строение с ис-пользованием методов УФ-, ИК-, электронной спектроскопии, спектроскопии ЯМР, эле-ментного анализа и масс-спектрометрии. Физико-химические исследования синтезированных соединений выполнены с использованием оборудования Центра коллективного пользования «Химия» Института химии ФИЦ «Коми НЦ УрО РАН». Для получения устойчивых водных золей, содержащих наночастицы оксида тантала, использовались золь-гель и сольвотермальные методы. Результат выполненных работ и их новизна Проведена оптимизация условий извлечения низкомолекулярных компонентов древесной зелени сосны методом эмульсионной экстракции с использованием ультразвука. Проведены эксперименты по выделению лигнанов из семян льна по методам, описанным в литературе и эмульсионной экстракцией. Выделены секоизоларицирезинол и ангидросекоизоларицирезинол. Исследованы технологические параметры эмульсионной экстракции ДЗ сосны и лиственницы в аппаратах различного типа. Из неомыляемой части нейтральных компонентов эмульсионного экстракта древесной зелени лиственницы выделены дитерпеновые альдегиды, кетоны и спирты. Идентифицированы полипренолы, эпиманоол, дегидроабиетинол, β-ситостерин, эпиторулозол. Исследован состав эмульсионных экстрактов ДЗ сосны. В составе нейтральных компонентов основными являются дитерпеновые спирты: преобладают изоабиенол и дегидроабиетинол. Установлено высокое содержание биологически активных полипренолов и β-ситостерина. Проведен анализ количественного содержания флавоноидов во фракции кислых компонентов эмульсионных экстрактов сосны и лиственницы, полученных в лабораторном экстракторе и роторно-пульсационном аппарате. Исследованы антиоксидантные свойства отдельных экстрактов и индивидуальных соединений, входящих в состав экстрактивных веществ древесной зелени хвойных деревьев. Выполнен поиск оптимальных методов синтеза фторпроизводных монотерпенои-дов, перспективных как в качестве прекурсоров для последующего ассиметрического синтеза фторированных аминопроизводных, так и в качестве индивидуальных веществ – потенциально биологически активных соединений. Произведена наработка полученных ранее фторсодержащих монотерпеновых тиоацетатов и тиолов на основе вербенона и миртеналя. На основе миртеналя получен 2-формилизопинокамфил-3-тиоацетат. Осуществлено трифторметилирование полученного 2-формилизопинокамфил-3-тиоацетата с образованием 10-трифторметил-10-гидроксиизопинокамфил-3-тиоацетата. Новые производные получены в результате восстановления 10-трифторметил-10-гидроксиизопинокамфил-3-тиоацетата до соответствующего тиола и в результате конденсации его с п-нитробензальдегидом. На основе вербанона получен 2-тиоацетат вербанона. Осуществлено трифторметилирование полученного 2-тиоацетата вербанона, восстановление его и фторпроизводного до тиолов. На основе камфоры получен камфилтиоацетата и его восстановленная форма – тиол. Проведены реакции амидирования полученных монотерпеновых тиолов путем конденсации с различными производными бензальдегида; окисление полученных сульфениминов хиральными и ахиральными окислительными системами с образованием сульфиниминов; получение фторзамещённых сульфинамидов путём нуклеофильного присоединения по двойной C=N связи фторсодержащих реагентов Рупперта-Пракаша и реагента Реформатского к сульфиниминам. Выполнены исследования антимикробной активности синтезированных трифторметилированных производных. С целью разработки селективных способов получения пренилированных фенолов, аналогов природных антиоксидантов, изучено взаимодействие резорцина и пирокатехина с пренолом в присутствии гомогенного катализатора. Исследована реакция бромирования изоборнилфенолов. Получено более 30 новых полифункциональных производных природных терпеноидов. Все соединения получены в оптически активной форме. Структуры доказаны и проанализированы с помощью ЯМР, ИК-спектроскопии и в ряде случаев - РСА. С целью разработки мультифункциональных наноплатформ, которые позволяют одновременно детектировать и лечить онкозаболевание, исследованы коллоидно-химические свойства водных дисперсий наночастиц оксида тантала. Подобраны опти-мальные условия для сольвотермального и золь-гель синтеза наночастиц Ta2O5 размерами до 100 нм, что было подтверждено методами сканирующей и просвечивающей электронных микроскопий, динамическим рассеянием света. Исследованы электроповерхностные характеристики синтезируемых материалов в широком диапазоне рН и концентраций фо-нового электролита. Изучено влияние различных параметров, таких как pH, концентрация электролита, на агрегативную устойчивость наночастиц Ta2O5. Кроме того, изучено влияние допирования матрицы оксида тантала редкоземельными элементами на электроповерхностные характеристики оксида. Изучение рентгеноконтрастных свойств водных золей Ta2O5 показало, что золь с концентрацией 20 мг/мл позволяет успешно визуализировать желудочно-кишечный тракт испытуемых животных и является перспективным контрастным агентом для рентгеновской компьютерной томографии. Полученные результаты представлены на научных международных и всероссийских конференциях и опубликованы в изданиях, индексируемых в базах данных «Сеть науки» (Web of Science Core Collection), «Скопус» (Scopus), РИНЦ. Список публикаций приведен в Приложении А. Область применения или прогнозные предположения о развитии объекта исследований НИР направлена на получение новых субстанций и материалов медицинского назначения с высокой степенью молекулярного разнообразия и практического применения. Выполнение исследований по теме НИР актуально для создания банка фармацевтических субстанций полимодального действия и дальнейшей низкозатратной разработки препаратов, обладающих минимальной токсичностью и максимально выраженными фармакологическими свойствами.