Молекулярный дизайн уникальных полифункциональных би- и полициклических карбоциклов на основе замещенных 1,3,5-циклогептатриенов – ключевые прекурсоры в синтезе эффективных противоопухолевых препаратов нового поколения

Химия карбо- и гетерокарбоциклических соединений является одним из наиболее важных и востребованных направлений исследований современной органической и медицинской химии. Карбо- и гетерокарбоциклы являются составной частью многих природных биологически активных соединений, а также используются в качестве ключевых блок-синтонов при получении современных противовирусных, противоопухолевых, антибактериальных препаратов и нейропротекторов. По разным оценкам от 60 до 80% известных медицинских препаратов как синтетического, так и природного происхождения, представлены соединениями, имеющими в структуре различные гетероатомные функции. Поэтому, успешное использование карбо- и гетерокарбоциклов в фармакологии и медицине ставит перед современными исследователями актуальную задачу по созданию эффективных методов их синтеза. Несомненно, в данном направлении важное место занимают реакции циклоприсоединения, позволяющие синтезировать различные как простейшие циклические, так и сложные природные структуры, имеющие асимметрические центры. Синтез новых химических соединений и их экспериментальное фармакологическое изучение всегда были необходимы для выявления среди них биологически активных веществ - перспективных для медицины препаратов. Представленная работа находится в русле данных исследований и посвящена разработке эффективных методов направленного синтеза различных по структуре функционально замещенных карбо- и гетерокарбоциклов на основе реакций каталитического циклоприсоединения замещенных 1,3,5-циклогептатриенов и азепинов с непредельными соединениями различной структуры, а также изучению возможности использования полученных циклоаддуктов в создании ценных противоопухолевых препаратов. В рамках реализации проекта выполнена программа ориентированных фундаментальных исследований по разработке высокоэффективных, однореакторных методов синтеза полифункциональных бицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов, бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, трицикло[9.4.1.02,10]гексадека-2,12,14-триенов, 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов, 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов и 16-азатрицикло[9.4.1.02,10]гексадека-2,12,14-триенов на основе реакций каталитического циклоприсоединения 1-, 7-замещенных 1,3,5-циклогептатриенов, N-замещенных азепинов к 1,2-, 1,3-диенам и алкинам, а также изучена противоопухолевая активность in vitro синтезированных образцов. - Впервые осуществлены реакции титан- и кобальт-катализируемого [6р+2р]-циклоприсоединения обширной группы 1- и 7-замещенных 1,3,5-циклогептатриенов к алкинам, 1,2- и 1,3-диенам с получением ценной библиотеки ранее неописанных N-, O-, Si-, Hal-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов и бицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов с высокими выходами. - Впервые показано, что [6π+2π]-циклоприсоединение 1- и 7-замещенных 1,3,5-циклогептатриенов к 3-(циклопроп-2-ен-1-оил)оксазолидинону с использованием трехкомпонентной каталитической системы Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2 проходит с образованием нового класса гетерофункциональных трицикло[4.3.1.07,9]дека-2,4-диенов. - Осуществлен синтез ранее неописанных N-замещенных азепинов - N-карбохолестероксиазепина, ковалентно связанного с важным природным метаболитом, холестерином; N-карбофлуоренилметоксиазепина, N-карбоментоксиазепина, N-карбоадамантоксиазепина и бис(азепина) на основе реакции термолиза азидоформиатов в бензоле; - Разработан высокоэффективный однореакторный метод синтеза широкого спектра новых практически важных 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов на основе [6р+2р]-циклоприсоединения терминальных алкинов к N-карбоэтокси-, фенокси-, холестерокси-, адамантокси-, флуоренилметокси- и (1R)-(−)-ментокси-замещенным азепинам под действием каталитической системы Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2. - Впервые осуществлено кобальт(I)-катализируемое [6р+2р]-циклоприсоединение N-замещенных азепинов к 1,3-диинам c получением ранее неописанных 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов с высокими выходами (74-92%). - Впервые разработан эффективный метод синтеза новых (E)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов и 16-азатрицикло[9.4.1.02,10]гексадека-2,12,14-триенов (с выходами 75-95%), основанный на реакции [6p+2p]-циклоприсоединения N-замещенных азепинов к 1,2-диенам с использованием каталитической системы Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2. Синтезированные азабициклы обладают высоким потенциалом практического применения в области фармакологии и медицины, поскольку могут быть использованы в качестве ключевых прекурсоров в направленном поиске и разработке инновационных лекарственных препаратов и других практически значимых соединений. - Получены новые практически важные гетероциклические соединения – замещенные бис(9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены) с выходами 55-76% на основе кобальт(I)-катализируемого [6π+2π] циклоприсоединения алкинов, в том числе функционально-замещенных, к бис(азепинам). - Впервые осуществлено Nb- и Ta-катализируемое [6π+2π] циклоприсоединение циклогепта-2,4,6-триен-1-она и циклогепта-2,4,6-триен-1-тиона с алкинами, 1,2- и 1,3-диенами с получением широкого ряда полифункциональных мостиковых карбоциклов - бицикло[4.2.1]нона-2,4-диен-9-онов, бицикло[4.2.1]нона-2,4-триен-9-онов, бицикло[4.2.1]нона-2,4-диен-9-тионов и бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-9-тионов (40-73%). - Предложен эффектиный метод синтеза ранее неописанных функционально-замещенных полициклов - бис-(эндо-бицикло[4.2.1]нона-2,4-диен-9-онов) и бис(8-триметилсилилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-9-онов) на основе каталитического [6π+2π] циклоприсоединения циклогепта-2,4,6-триен-1-она с α,ω-диалленами и α,ω-диалкинами. - Впервые показано, что титан-катализируемая гомодимеризация функционально-замещенных 1,3,5-циклогептатриенов проходит с селективным образованием замещенного пентацикло[8.4.0.03,7.04,14.06,11]тетрадека-8,12-диена с выходами 44-62%. - С применением современных клеточных технологий исследована цитотоксическая активность in vitro синтезированных карбо- и гетерокарбоциклических соединений. В результате обнаружена высокая противоопухолевая активность ряда бицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов, бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов и 16-азатрицикло[9.4.1.02,10]гексадека-2,12,14-триенов в отношении опухолевых клеточных линий Jurkat, K562, HL60 и U937. Одновременно рассмотрены основные закономерности влияния структуры би(три)циклов и функциональных групп на проявляемую ими противоопухолевую активность. Выявлены наиболее перспективные образцы, обладающие высокой противоопухолевой активностью и высоким индексом селективности по отношению к раковым клеткам в сравнении с клетками нормального фенотипа. Таким образом, в результате выполнения проекта синтезирована обширная библиотека новых перспективных соединений, имеющих высокий потенциал применения в области создания инновационных противоопухолевых препаратов.