«РАЗРАБОТКА И РАЗВИТИЕ МЕТОДОВ СЕЛЕКТИВНОГО СИНТЕЗА НОВЫХ ГРУПП ПРАКТИЧЕСКИ ПОЛЕЗНЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ И ЛЕКАРСТВЕННЫХ АГЕНТОВ НА ОСНОВЕ ХЕМОСЕЛЕКТИВНЫХ КАТАЛИТИЧЕСКИХ ПРЕВРАЩЕНИЙ РАСТИТЕЛЬНЫХ ТЕРПЕНОИДОВ, АЛКАЛОИДОВ, СПИРОСТАНОВ И КУМАРИНОВ»

Объектами исследований являются трициклические дитерпеноиды изопимаровая левопимаровая кислоты, тритерпеноиды бетулин, бетулиновая и урсоловая кислоты, производные изохинолиновых алкалоидов, хинолизиновый алкалоид лупинин, пуриновый алкалоид кофеин. Цель работы: разработка методов направленных синтетических превращений указанных природных соединений и их производных с помощью современных синтетических методов и подходов. Разработаны методы синтеза химической библиотеки новых противовоспалительных агентов на основе трициклического дитерпеноида изопимаровой кислоты. Реакцией изоцианата изопимаровой кислоты c сульфамидами различного строения синтезированы первые (арилсульфонилуреидо)замещенные производные трициклических дитерпеноидов. Реакцией кросс-сочетания С-4 гомоаналогов изопимаровой кислоты с замещенными иодаренами, катализируемой системой ацетат палладия–карбонат серебра синтезированы (E)-16-арилзамещенные производные трициклических дитерпеноидов. Взаимодействие полученного in situ хлорангидрида (E)-18-нор-16-азидо-4-(карбоксиэтил)изопимара-7,15-диена с гидрохлоридом пропаргиламина или алкинилзамещенным производным защищенного Gly-Gly дипептида приводит к соответствующим азидоалкинам. Внутримолекулярная CuAAC реакция азидодипептидилалкина приводит к макрогетероциклическому производному, содержащему дипептидный и триазольный фрагмент в линкерной цепи. Полученные соединения обладают большей (по сравнению с соответствующими производными изопимаровой кислоты) цитотоксичностью на моделях опухолевых клеток MCF-7, U-87 и DU-145 (GI50 наиболее активного соединения составляет 6.3 мкM, индекс селективности >16) (МТТ тест). Разработан метод синтеза производных амида бетулоновой кислоты, содержащих фармакофорные фрагменты (4,6-диарил)пиримидина и показана их противовоспалительная активность на модели гистаминового и конканавалинового воспаления. СuAAC-Реакцией 30-азидопроизводных лупановых тритерпеноидов с алкинльными производными галловой кислоты синтезировали производные, содержащие 30-4-(дигидроксибензоилокси-1,2,3-триазолил)-лупаны или 30-4-(тригидроксибензоилокси-1,2,3-триазолил)лупаны. Реакцией 1,3-диполярного циклоприсоединения С-28 пропаргильных производных урсоловой кислоты с азидопроизводными галловой кислоты или С-28 азидов урсоловой кислоты с пропинильными производными галловой кислоты синтезированы новые гибриды пентациклических тритерпеноидов с производными полифенолов. Три гибрида были охарактеризованы в качестве ингибиторов перекисного окисления липидов in vitro. На основе результатов скрининга гибридных продуктов in vitro (PI3K/AKT и MIF 25) выявлены перспективные соединения с противовоспалительным действием и антиоксидантной активностью. Осуществлены новые превращения хинолизинового алкалоида лупинина с введением замещенных по атому азота пропаргильных заместителей. Разработаны методы синтеза 4-O-метил-6-трифторметилсиноменин-6-ола и 14-гидрокси-6-трифторметилкодеина, включающие селективную реакцию 4-O-метилсиноменина или 14-гидроксикодеинона с реагентом Рупперта-Пракаша в присутствии каталитического количества TBAF в ТГФ и десилилирование полученных силоксиэфиров. Новые трифторметилзамещенные производные 4-О-метилсиноменина и 14-гидроксикодеина открывают дополнительные возможности для направленных модификаций алкалоидов синоменина и тебаина и получения селективных биологически активных агентов. Важнейшие результаты: Найдены перспективные ингибиторы ацетилхолинэстеразы смешанного типа. Предложен эффективный метод получения 8 (иодэтинил)кофеина, открывающий новые возможности синтетических трансформаций пуриновых алкалоидов. Разработан альтернативный мультикомпонентный метод синтеза указанных 1,4-дизамещенных 5-иод-1,2,3-триазолов из 8-этинилкофеина. Конденсация полученного in situ дихлорангидрида (E)-18-нор-4 (карбоксиэтил)-16-(2-карбоксиэтил)¬изопимара-7,15-диена с гидрохлоридом пропаргиламина приводит к соответствующему диалкину, который легко вступает в CuAAC реакцию с диазидом, давая в качестве основного продукта макрогетероциклическое соединение, включающее фрагмент трициклического дитерпеноида пимаранового типа и 1,2,3-триазольные кольца в линкерной цепи.