Создание научной платформы для направленного молекулярного дизайна и получения биологически активных веществ с целью разработки средств диагностики и лечения заболеваний человека и животных

Объекты исследования: 1,2-дигидро-4,6-диметил-1-N-(2-гидроксиэтил)пиримидон-2, аскорбиновая кислота, 5-метилизоцианураты, комплексы меди(II) и марганца(II) c 1,3-дибензгидрил-5-(пиридин-2-ил)-1,3,5-диазафосфаринан-5-оксидом, 2-арил-3-(метилтио)фуро-[2,3-b]хиноксалины, 3-бензилхиноксалин-2(1Н)-оны, 3-гидроксииндолин-2-оны, 2-(бензимидазол-2-ил)хинкосалины, сок можжевельника, этанольные экстракты можжевельника обыкновенного, василька горного, василька подбеленного, василька крупноголового, рябины обыкновенной, рябины черноплодной, эфирные масла туи западной, кипариса вечнозелёного, антоциановая фракция плодов аронии черноплодной, 3,5-дизамещённые-1,4,2-оксазафосфоринаны, замещенные 3-арилоксипропан-1,2-диолы и их производные, альфа-гидроксикарбоновые кислоты, цитрусовый пектин, свекловичный пектин, антигипертензивные средства, нифедипин, водные растворы L-триптофана, новые высокофункционализированные каликс[4]резорцины и дендримеры на каликс[4]резорциновом ядре, новые производные диарилметана и дибензоксантена, содержащие фрагмент таурина, фосфорсодержащие производные терпеноидов и полифенольных соединений, соли фосфония, изатины и изоиндиго, конъюгаты N-ацетил-D-глюкозамина с -аминофосфонатами и 1,2,3-триазолил полиметиленовым фрагментом. Целями работ являются направленный синтез на основе производных изоциануровой кислоты и пиримидона-2 соединений, обладающих антибактериальными, антихолинэстеразными и гепатопротекторными свойствами; направленный синтез фосфорсодержащих производных природных соединений и индольных гетероциклов с фунгистатической, фунгицидной, антибактериальной и противоопухолевой активностью, фосфониевых солей с высокой антимикробной активностью и селективностью, новых конъюгатов D-глюкозамина и α-аминофосфонатов с 1,2,3-триазоловым фрагментом, обладающих высокой цитотоксичностью в отношении раковых клеточных линий человека и высоким терапевтическим индексом; изучение цитотоксичности, цитопротекторных свойств, гепатопротекторной активности на лабораторных животных in vivo, антиапоптозного механизма действия конъюгатов Ксимедона с биогенными кислотами; разработка методов синтеза и идентификации комплексов переходных металлов на основе фосфор- и мышьяксодержащих лигандов, тестирование их биологической активности; использование классических методов органического синтеза, в том числе новых перегруппировок в ряду гетероциклов для получения региоизомерных би-, три-, тетрациклических и конденсированных биологически активных молекул; изучение антимикробных, антиоксидантных, иммунопротекторных и иммуномодулирующих свойств соков и экстрактов некоторых растений родов василек, сушеница, можжевельник и семейства розоцветные, эфирных масел растений родов туи и кипариса; развитие методов стерео- и энантиоселективного синтеза с целью получения практически важных хиральных фосфорорганических молекул – потенциальных органокатализаторов, а также лигандов для получения металлокомплексных соединений, создание новых лекарственных средств с контролируемым высвобождением на основе комплексов пектина с биологически-активными молекулами, исследование физико-химических свойств полученных комплексов, изучение их фармакокинетики и токсичности, исследование закономерностей кристаллизации хирального вещества с целью разработки эффективных методов получения энантиочистых биоактивных соединений и кристаллических субстанций хиральных активных фармацевтических ингредиентов с заданными характеристиками, изучение комплексом инструментальных методов самоорганизации, физико-химических свойств, УФ поглощения и флуоресценции водной системы L-триптофана в диапазоне расчётных концентраций 1×10–20-1×10–2 М, направленный одностадийный синтез новых полифенолов - дендримеров 1 порядка на каликс[4]резорциновом ядре, содержащих множество триазольных фрагментов, синтез новых производных диарилметана и дибензоксантена, содержащих фрагмент таурина, на основе кислотно-катализируемой реакции функционализированных аминоацеталей с С-нуклеофилами, В результате НИР, проведенной в рамках данной темы: 1. Разработаны лабораторные методики получения производных изоциануровой кислоты, несущих в своем составе ониевые группировки, у синтезированных изоциануратов исследованы холинотропные и антимикробные свойства. Синтезированные изоцианураты проявляют высокую антибактериальную и антихолинэстеразную активность. У производных пиримидона-2 установлены цитопротекторные и гепатопротекторные свойства. 2. Разработаны методы синтеза комплексов меди(II) и марганца (II) на основе циклических фосфиноксидов, содержащих пиридильный фрагмент при атоме фосфора, определены цитотоксичность комплексов по отношению к разным раковым клетосным линиям, исследованы их бактериостатические и бактерицидные свойства. 3. Разработаны новые методов синтеза, в том числе с привлечением новых перегруппировок в ряду гетероциклов, для получения региоизомерных би-, три-, тетрациклических и конденсированных биологически активных молекул, содержащих в своем составе различные комбинации фрагментов природных алколоидов пиррольного, хинолин(он)ового, хиноксалин(он)ового, бензимидазольнового, индольного, хинозалин(он)ового и птеридин(он)ового рядов. 4. Определены антимикробная активность соков и экстрактов можжевельника обыкновенного, эфирных масел кипариса вечнозеленого и туи западной, однолетних растений рода василек, различных частей сушеницы болотной, антиоксидантная активность экстрактов плодов рябины черноплодной и рябины обыкновенной, произрастающей на территории Республики Татарстан; получена антоциановая фракция экстрактов плодов Аронии и определены их состав, антимикробная, антиоксидантная, иммуномодулирующая ицитопротекторная активность. 5. Осуществлено расширение ряда энантиочистых циклических -аминофосфоновых производных (1,4,2-оксазафосфоринанов, несущих пиридильные заместители) и оптимизация методов их синтеза. Проведено изучение биологической активности пиридилсодержащих оксазафосфоринанов, а также каталитической активности как самих фосфорорганических гетероциклов, так и их металлокомплексных производных. 6. Разработаны методы синтеза комплексов пектина с биологически-активными молекулами, исследованы физико-химических свойств полученных комплексов, изучены их фармакокинетика и токсичность. 7. Изучена кристаллическая упаковка ряда бета-адреноблокаторов из класса 1,2-аминоспиртоов, некоторых их прекурсоров из класса эфиров глицерина и ряда альфа-гидроксикарбоновых кислот. Выявлена зависимость реализации того или иного супрамолекулярного синтона от хиральных характеристик кристалла. Показано, что переход от рацемического к энантиочистому кристаллу может служить мощным инструментом для конструирования кристаллов с заданной организацией супрамолекулярного мотива, что может оказывать существенное влияние на свойства субстанции. 8. На основании немонотонных взаимосвязанных концентрационных зависимостей параметров дисперсеной фазы, интенсивности флуоресценции и физико-химических свойств систем L-триптофана сделан прогноз возможности воздействия водных систем L-триптофана в интервале низких концентраций на живые организмы, который был подтвержден в ходе экспериментальной проверки с использованием гидробтонтов в качестве экотоксикологических тестов. 9. Посредством клик реакции впервые получен циклический полифенол - дендрон первой генерации, имеющий три триазолсодержащих фрагмента и альдегидную функцию. 10. Разработан новый метод синтеза водорастворимых диарилметанов и дибензоксантенов, модифицированных фрагментом таурина, на основе реакции функционализированных аминоацеталей с С-нуклеофилами. Синтезированные соединения проявляет хорошую антимикробную активность, превышая значения эталонного препарата хлорамфеникола. Соединения проявляют цитотоксичность по отношению к раковым клеточным линиям человека. 11. Разработаны методики синтеза Р–С-аналогов природных соединений и гетероциклических систем с экзо- и эндоциклическими фосфорными заместителями фосфиноксидного, фосфонатного и фосфониевого типов – потенциальных биологически активных веществ, выявление соединений с высокой антимикробной, антигрибковой и противоопухолевой активностью и построение корреляций структура – свойство (биоактивность, самоорганизация); синтез новой серии конъюгатов глюкозамина с альфа-аминофосфонатами и определение их антимикробной активности и цитотоксичности в отношении раковых клеток человека, по результатам корреляции структура-активность соединений-лидеров определение структуры перспективных соединений. 12. С целью направленного синтеза фосфониевых солей с высокой антимикробной активностью (до 0.9 μM) и селективностью (SI до 100), а также низкой токсичностью, была разработана методология их синтеза, основанная на последовательности реакций циклизации [(2-гидроксиарил)-2-фенилэтенил]фосфиноксидов до циклических квазифосфониевых производных с дальнейшим взаимодействием с реактивами Гриньяра. Методология позволила изменять в широких пределах природу (алифатический, ароматический) и размер (длина алкильной цепи) заместителей при атоме фосфора. 13. Синтезирована серия конъюгатов N-ацетил-D-глюкозамина с -аминофосфонатами, в которых фосфонатный фрагмент присоединен к аномерному атому углерода N-ацетил-D-глюкозамина через 1,2,3-триазолилполиметиленовый спейсер. Выявлено соединение-лидер, показавшее высокую цитотоксичность в отношении аденокарциномы молочной железы MCF-7. 14. Разработаны методики синтеза и выявлены соединения с высокой фунгистатической, фунгицидной и антибактериальной активностью, противоопухолевыми свойствами в ряду фосфорсодержащих терпеноидов, триалкилфосфониевых производных винилзамещенного п-хлорфенола, производных хинолинов, изатинов и изоиндиго, полифенольных соединений, производных салициловой и ацетилсалициловой кислоты; разработаны подходы к синтезу неизвестных ранее конъюгатов глюкозамина с альфа-аминофосфонатами. 15. Разработан принципиально новый эффективный метод синтеза биологически важного класса соединений - 3-гидрокси-4-арилхинолин-2-онов из дихлор¬ацетанилидов и ароматических альдегидов через конденсацию Дарзана. Этот метод лёг в основу синтеза природного алкалоида виридикатина, полученного в граммовых количествах с выходом 86%, что является лучшим результатом на сегодняшний день. Разработаны новые однореакторные методы синтеза 3-арилхиназолин-4(3H)-онов и хиноксалино[2,1-b]хиназолин-6,12(5H)-дионов посредством PPA-опосредованного сочетания N-(2-карбоксифенил)оксаламидов с ариламинами и 1,2-диаминобензолами. Восстановлением 3-(2-нитрофенил)хиназолин-4-онов под действием Na2S2O4 в мягких условиях были синтезированы бензимидазо[2,1-b]хиназолин-12-оны с хорошим выходами. 16. Разработаны диастереоселективный метод синтеза бис(пирролидин-1-карбоксамидов), карбаматов, тиокарбаматов, мочевины, метод синтеза моноимина в реакции пиридоксаля с 1,2-пропилендиамином и дальнейшей его реакция с бензальдегидом или фенилизоцианатом, методы синтеза водорастворимых фосфатов и амидофосфатов на платформе окта-2-гидроксиэтилированных каликс[4]резорцинов, рассчитаны квантово-химические параметры реакции реакций 7-хлор-4,6-динитробензофуроксана с различными замещенными 2-аминотиазолами, определен теоретически наиболее выгонный путь реакции и эти данные проверены на практике. 17. Разработаны подходов к получению энантиочистых фосфорорганических соединений в ряду стереоизомерных оксазафосфоринанов, комплексов переходных металлов хиральных фосфорорганических лигандов, изучение их каталитической и биологической активности. 18. Обнаружена способность при кристаллизации хиральных эфиров глицерина и их производных образовывать, наряду с кристаллическими полиморфными модификациями, супрамолекулярные органогели, что может оказывать существенное влияние на заданные характеристики лекарственной субстанции, на основании установленной взаимосвязи немонотонных зависимостей размера дисперсной фазы и интенсивности флуоресценции систем 4-аминопиридина сделать прогноз возможности воздействия водных систем препарата в интервале низких концентраций на биосистемы. 19. Среди аммонийных производных дитерпеноидов стевиола и изостевиола обнаружены соединения, обладающие высокой антибактериальной активностью в отношении штаммов MRSA, и демонстрирующие в отношении клеточной линии MCF-7 (аденокарцинома молочной железы человека) эффект, сопоставимый с доксорубицином, и с индексом селективности 5,0-5,2.