Разработка методов синтеза ингибиторов, содержащих акцепторные заместители(галогены) в мостиковых спейсерах и изучение их физико-химических свойств и ингибирующей активности

Разработаны эффективные одностадийные способы получения 3-галоген-(1-адамантан-1-ил) изоцианатов на основе реакций галогенсодержащих адамантанкарбоновых кислот с дифенилфосфорил азидом (DPPA) и триэтиламином, с выходами до 90%. Для введения атома фтора впервые использован реагент Исикавы, который селективно фторировал 3-окси-1-адамантанкарбоновые кислоты. На основе (3-галогенадамантан-1-ил)- и (3-галогенадамантан-1-ил)- метилизоцианатов были впервые получены мочевины и симметричные димочевины, высокой препаративной чистоты, содержащие 3-галогенадамантильные фрагменты, с различной липофильностью адамантильной группы. Впервые разработан новый метод синтеза перфторалкиладамантанов, основанный на реакции 1,3-дегидроадамантана (ДГА) с перфторалкилиодидами. Реакция протекает преимущественно с разрывом связи RF – I (RF – перфторалкил) с образованием 1-йод-3-RF-адамантанов с выходами 70-95%. Преимуществом метода является также получение 1,3-дизамещенных адамантанов в одну стадию. Впервые осуществлен синтез 3-хлор-1-перфторфениладамантана с выходом более 90% по реакции ДГА с хлорпентафторбензолом. Исследованы превращения 1-йод-3-RF-адамантанов. Установлено, что атом йода легко замещается на аминогруппу при взаимодействии с ацетатом аммония с образованием 1-амино-3-RF-адамантанов (до 70%), которые в дальнейшем вступают в реакцию с ароматическими изоцианатами с образованием соответствующих мочевин (выходы 64-71%). Исследованы физические свойства полученных ингибиторов. Установлено, что снижение Тпл. димочевин при введении атома галогена происходит в ряду: H-Ad1 ~ Cl-Ad1 > Br-Ad1 > F-Ad1 (где, Ad1 – 1-адамантил). Найдено, что введение атома F приводит к существенному снижению Тпл. ингибиторов на 71-144 °C. Найдено, что коэффициент липофильности (LogP) ингибиторов зависит от природы галогена и уменьшается в ряду Br > Cl > F. Установлено, что замена атома Br на F повышает водорастворимость на ~45 мкмоль/л, а для симметричных мочевин - в ~3 раза. Таким образом, введение атома F способствует изменению ряда важнейших физических свойств ингибиторов в лучшую сторону. Обнаружено увеличение растворимости мочевин на 20-100 мкмоль/л в воде с рН=1.5 в зависимости от их структуры