Разработка хелаторов и их конъюгатов с молекулами – векторами для получения радиофармпрепаратов для ядерной медицины

Создание современных радиофармпрепаратов для качественной диагностики и лечения онкологических заболеваний невозможно без подходящих хелаторов, быстро и прочно связывающих и удерживающих радиоактивные катионы металлов. Поэтому фундаментальной научной проблемой и практически значимой задачей является создание высокоэффективных комплексонов, способных образовывать комплексы с катионами тяжелых металлов и радионуклидов устойчивые в биологических средах. Применяемые в настоящее время хелатирующие агенты не являются универсальными и обладают определенными недостатками, не позволяющими их использовать с короткоживущими радионуклидами или с биомолекулами-векторами, обеспечивающими более направленное и селективное воздействие на пораженную область. Целью нашей работы является создание новых хелаторов, отвечающих требованиям для возможности их использования в радиофармацевтике. Известно, что макроциклические лиганды образуют комплексы медленно, но обладают высокой устойчивостью in vivo. В то же время алициклические лиганды образуют комплексы быстрее, однако, оказываются менее стабильными в биологических средах. Для решения данных проблем мы предлагаем идею комбинации в одной молекуле лиганда жесткого и гибкого фрагментов. В качестве жесткого фрагмента выступает бензольный или пиридиновый цикл, в качестве гибкого - полиаминная цепочка. Оценить влияние такого строение предполагается как у макроцикличских, так и у ацикликлических комплексонов. Введение жесткого ароматического фрагмента структурно предорганизует лиганд к связыванию катиона, что позволяет увеличить скорость комплексообразования, сохраняя при этом высокую прочность комплексов. Кроме того, ароматическая платформа удобна для введения дополнительной функциональной группы, необходимой для пришивки комплексона к биомолекуле. Наши исследования предполагают комплексный подход к решению поставленной задачи, начиная от дизайна структуры хелатирующих агентов, подходящих для связывания катионов радионуклидов в водной среде, разработки методов их синтеза и заканчивая полным анализом их характеристик, в том числе и комплексообразующих свойств. Исследование комплексообразования на первом этапе работы проведено с использованием методов потенциометрического титрования, масс-спектрометрии, ЯМР-спектроскопии и квантово-химических расчетов. Таким образом, оценена способность синтезированных лигандов связывать те или иные катионы металлов, выявлены особенности строения образуемых ими комплексов, а также их устойчивость и состав. Изучено комплексообразование новых хелаторов с катионами радионуклидов, включая исследования in vitro и in vivo. На основе наиболее перспективного комплексона разработаны методы получения бифункциональных хелаторов, а также осуществлена конъюгация с векторной биомолекулой, обладающей сродством к раковым клеткам. Полученные результаты исследований позволят расширить круг возможных новых радиофармпрепаратов для диагностики и лечения онкологических заболеваний, что в настоящее время является крайне актуальным.