ИЗУЧЕНИЕ КЛЕТОЧНЫХ И МОЛЕКУЛЯРНЫХ МЕХАНИЗМОВ НЕЙРОДЕГЕНЕРАЦИИ И НЕЙРОПЛАСТИЧНОСТИ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ МОДЕЛИРОВАНИИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

Объектами исследования были самцы мышей линии C57BL/6 в возрасте 2–2,5 месяца. Цель работы - анализ молекулярных механизмов нейродегенерации и нейропластичности в нигростриатной системе мозга при нейротоксическом моделировании различных стадий болезни Паркинсона. Задачи: на ранее разработанной модели клинической стадии болезни Паркинсона у мышей провести анализ экспрессии более чем 100 генов, вовлеченных в различные механизмы гибели дофаминергических нейронов (маркеры воспаления, мисфолдинга белков, оксидативного стресса, апоптоза, некроза и т.п.) и нейропластичности нигростриатной системы (маркеры дофаминергического профиля нейронов, внутриклеточный и везикулярный транспорт, нейротрофические факторы и т.п.); провести сравнение изменений экспрессии генов в черной субстанции на моделях доклинической (2021 г.) и клинической (2022 г.) стадий болезни Паркинсона; оценить потенциальную роль перивентрикулярного ядра гипоталамуса в кооперативном синтезе дофамина нейронами, содержащими только по одному ферменту синтеза нейротрансмиттера. Результаты, полученные на модели клинической стадии болезни Паркинсон на мышах: • проведена оценка экспрессии порядка 100 генов, вовлеченных в различные клеточно-молекулярные процессы в черной субстанции; • обнаружено снижение экспрессии генов основных ферментов, участвующих в синтезе дофамина (тирозингидроксилаза и декарбоксилаза ароматических L-аминокислот) и генов белков, участвующих в транспорте дофамина (везикулярный транспортер моноаминов 2 типа и мембранный транспортер дофамина), а также показано увеличение экспрессии гена фермента деградации дофамина – моноаминоксидазы Б; • показано компенсаторное увеличение экспрессии гена тау-белка, участвующего в стабилизации микротрубочек; • показано, что в выживших дофаминергических нейронах сохраняется повышенный уровень экспрессии гена Bax и Lamp2, одного из ключевых белков лизосомальной мембраны. По результатам сопоставления изменений в экспрессии генов на моделях доклинической и клинической стадиях болезни Паркинсона с патологическим материалом пациентов с болезнью Паркинсона были определены гены-кандидаты (маркеры прогрессирующей нейродегенерации при переходе от доклинической к клинической стадии и маркеры нейрокомпенсации) для дальнейшего исследования уровня синтеза белков этих генов. Было показано, что в перивентрикулярном ядре локализуется большое количество моноферментных нейронов, однако, преобладают нейроны, содержащие декарбоксилазу ароматических L-аминокислот. Полученные результаты не только вносят существенный вклад в фундаментальные представления о процессах нейродегенерации и нейропластичности на клинической стадии болезни Паркинсона, но также позволили выявить срыв каких компенсаторных процессов на доклинической стадии приводит к появлению нарушений двигательной функции. В свою очередь это приближает исследователей как к разработке доклинической диагностики заболевания, так и созданию новых лекарственных веществ с нейропротекторными свойствами на основе обнаруженных мишеней. Только сочетание этих двух технологий позволит остановить нейродегенерацию в нигростриатной системе на доклинической стадии болезни Паркинсона, а, соответственно, у пациентов не проявится симптоматика заболевания.