Окислительное расщепление дигалогенадамантанов в создании структурно диверсифицированных библиотек биологически активных соединений

Полициклические гетерокаркасные структуры, содержащие фрагменты оксаадамантана и олигооксаадамантанов, встречаются в природных соединениях. Примерами таких соединений являются тетродотоксин – один из самых токсичных небелковых ядов, выделенный из рыб отряда Tetraodontiformes, чирикитотоксин – небелковый яд, выделенный из жабы Atelopus chiriquiensis, дайгремонтианин – выделен из тропических цветов Kalanchoe daigremontiana, фусидилактон С – обладает противогрибковой активностью [1] в отношении Eurotium repens и Fusarium oxysporum. Среди олигооксаадамантанов синтетического происхождения можно выделить триоксаадамантантриолы (тривиальное название бананины), показавшие высокую эффективность в ингибировании геликазы nsp13 коронавирусов [2- 4]. Соединения, содержащие фрагмент оксаадамантана, нашли свое применение в синтезе биологически активных веществ [5-10]. На их основе получены конформационно жесткие краун-эфиры, некоторые из которых проявляют сравнимую с известными краун-эфирами (15-краун-5, 18-краун-6) селективность связывания с ионами щелочных металлов [11, 12]. Предложен новый подход к получению 5-метил-1,3-дибромадамантана, заключающийся в восстановлении 2-метил-2-адамантанола до 2-метиладамантана в системе серная кислота – изопропанол, изомеризации 2-метиладамантана до 1-метиладамантана в присутствии AlCl3 и его дальнейшем бромировании. Проведена оптимизация методов синтеза 2-метиладамантана и 1-метиладамантана. 2. Получены результаты по изучению относительной реакционной способности 1,3-дигалогенпроизводных адамантана, в том числе, содержащих алкильные заместители в узловых положениях каркаса, в дымящей азотной кислоте. Гетеролиз связи С-Hal в предмостиковых галогенпроизводных адамантанового ряда, вероятно, протекает через стадию одноэлектронного переноса с образованием радикальной пары катион-радикала 1-адамантилгалогенида с диоксидом азота, которая распадается на адамантильный катион с высвобождением галогена и NO2. Стабилизация катиона происходит под действием преобладающей в реакционной среде нуклеофильной частицы. При нитролизе мостиковых дигалогенпроизводных образуется α-галогенкарбениевый ион, стабилизация которого приводит к неустойчивому гем-галогеннитрату. Последний расщепляется до 2-адамантанона и нитрилгалогенида. 3. Предложен новый метод получения новых производных 2-оксаадамантанового ряда, заключающийся во взаимодействии 1,3-дихлорпроизводных и 1,3-дибромпроизводных адамантана с дымящей азотной кислотой. В ходе реакции протекает нитролиз исходных дигалогенпроизводных с образованием соответствующих нитроксипроизводных, которые затем претерпевают структурные трансформации каркаса, включающие фрагментацию Гроба и трансаннулярные циклизации. В случае 1,3-дииодадамантанов за счет окисления высвободившегося молекулярного йода дымящей азотной кислотой протекания дальнейших структурных трансформаций до 2-оксаадамантанового каркаса не происходит. 4. Проведена функционализация 3-бромметил-5,7-диметил-2-оксаадамантан-1-ола в среде 96%-ной серной кислоты. Реакции протекают через промежуточное образование 1,5-диметил-7-(бромметилиден)бицикло[3.3.1]нонан-3-она. В отсутствии внешних нуклеофилов происходит скелетная перегруппировка каркаса 2-оксаадамантана в адамантан и открывается путь к синтезу труднодоступных 1,2,3-тризамещенных адамантанов. Добавление внешних нуклеофилов приводит к снижению кислотности реакционной среды и образованию смеси продуктов с преобладанием в ней 5,7-диметил-1,2,3-трибромадамантана. В случае использования ацетонитрила получен исключительно продукт реакции Риттера. Гидролизом полученного ацетамида синтезирован амин 2-оксаадамантановой структуры. 5. Исследованы превращения 3-бромметил-5,7-диметил-2-оксаадамантан-1-ола с различными нуклеофилами в присутствии органических и неорганических оснований. Синтезирован ряд новых производных 2-оксаадамантанов.