РАЗРАБОТКА СТРАТЕГИЙ СИНТЕЗА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПЕРСПЕКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ ХИМИЧЕСКИХ МОДИФИКАЦИЙ (ГЕТ)АРИЛГИДРАЗОНО- И (ГЕТ)АРИЛАМИНОМЕТИЛИДЕНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ФУРАНОНОВ

Замещенные фуран-2(3Н)-оны могут выступать в качестве платформенных соединений для легкого получения различных функционализированных производных, а также гетероциклов с различным набором гетероатомов. Предложен простой и эффективный способ получения поли-N-гетероциклов с использованием набора гибридных гетарилгидразонов и (гет)арилметиленовых производных на основе фуран-2(3Н)-онов в качестве исходного материала. Наличие нескольких реакционных центров в этих гибридных производных фуран-2(3Н)-он позволяет им подвергаться некоторым внутримолекулярным перестройкам с раскрытием фуранонового кольца, а также с сохранением его незатронутым с последующим увеличением сложности получаемых гетероциклов в зависимости от условий реакции. Установлено, что условия реакции и характер заместителей в гидразонном фрагменте влияют на направление взаимодействия и характер образующихся продуктов. Различные подходы формируют основу, которая позволила нам создать библиотеку замещенных аннелированных поли-N-гетероциклов, обладающих биологическими эффектами. Анализ возможных биологических эффектов позволил выявить лидирующие структуры среди всех синтезированных соединений. Большое внимание уделено изучению биологической активности соединений, содержащих несколько гетероциклических колец, а именно фуран-2(3Н)-оновое и гетероциклическое кольца, соединенных через различные группы и показана способность к дальнейшим изменениям с помощью различных реакций. Разработаны простые способы получения этих соединений с использованием 5-арилзамещенных фуран-2(3н)-онов в качестве исходных субстратов. Соединения, содержащие гетероциклический заместитель в сочетании с гидразоновым фрагментом, значительно менее изучены и часто труднодоступны. Изучено поведение 3-(гет)арилгидразоназамещенных фуранов-2(3н)-онов в условиях кислотного и основного катализа, основа изучения этих трансформаций заложена при выполнении первого этапа выполнения Проекта. Отмечено влияние условий процесса на направление гетероциклизации, характер образующихся продуктов. Установлено, что в условиях Фишера перегруппировка для этих систем не реализуется, при этом наблюдается внутримолекулярная рециклизация по механизму ANRORC размыкание фуранового кольца с последующей внутримолекулярной C, N-гетероциклизацией и образованием пиразольного кольца. Показано, что 3-арилгидразоно-3Н-фуран-2-оны в условиях кислотного катализа способны к внутримолекулярным перегруппировкам, приводящих к полициклическим структура. Разработаны условия и проведено взаимодействие 5-арил-3-арилгидразоно-3H-фуран-2-онов с алкилирующими реагентами (бромэтан, пропил бромид и бензил хлорид). Установлено различие в поведении в реакции алкилирования соединений, имеющих в гидразонном фрагменте гетероциклическое кольцо в отличии от соединений, имеющих ароматический фрагмент. Внутримолекулярная трансформация наблюдается и в ряду R-аминометиленовых производных. Фуран-2-оны содержат в своей структуре бифункциональный енаминовый ‘спейсер’ –NH-C=C–, а также амино-и иминогруппы. Образование фуропиримидиновых структур реализуется по механизму ANRORC. Разработан метод синтеза нового класса производных 3Н-фуран-2-онов- гетариламинометилиден-3Н-фуран-2-онов с использованием в качестве исходных реагентов 5-(4-хлорфенил)-3Н-фуран-2-она, триэтилортоформиата и гетероциклических аминов с различным размером цикла и набором гетероатомов при кипячении в абсолютизированном изопропиловом спирте. Показано существование полученных енаминов в виде смеси E- и Z-изомеров, конфигурации которых относительно двойной экзоциклической связи С=С, подтверждаются с помощью комплексных данных ЯМР-спектроскопии. Анализ полученных результатов показал, что на геометрию синтезированных соединений влияет время протекания превращения, порядок смешения исходных реагентов и использование полярных растворителей при регистрации ЯМР спектров. Данный метод имеет преимущества, включая короткое время протекания, высокие выходы и легкую очистку продуктов. Конформационные особенности синтезируемых соединений изучены с применением комплексного подхода, включающего двумерные эксперименты ЯМР и квантовохимические расчёты. С помощью спектральных методов исследования (ЯМР 1Н, 13C в том числе COSY, HSQC, HMQC, HMBC, спектроскопии NOE) хромато-масс спектрометрии (HPLC-ESI-MS, MALDI-TOF) квантово-химических расчетов, данных РСА удалось выявить факторы и найти параметры, влияющие на регионаправленность реакций, способность к таутомерным превращениям, стабильность форм, решить вопросы строения вновь полученных соединений.