Комплексообразование новых бензоазакраун-эфиров с катионами Sc3+, Cu2+, Y3+, Pb2+, Bi3+ и получение радиофармпрепарата на их основе с октреотидом для тераностики онкологических заболеваний

Рак является второй причиной смертности в мире. Диагностика на ранних стадиях и соответствующая терапия повышают выживаемость в 9-10 раз. Минздравом России была разработана «дорожная карта» развития центров ядерной медицины, согласно которой приняты решения, направленные «на повышение доступности и улучшение качества диагностики и лечения заболеваний с использованием технологий ядерной медицины». В настоящее время для диагностики в ядерной медицине используются однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), а для мишенной терапии наиболее эффективно воздействие корпускулярным альфа-, бета- - или Оже-излучением. Направленное действие радиофармпрепаратов осуществляется за счёт естественных потребностей опухолей при их росте, иммунных откликов на появление злокачественных клеток, экспрессии на мембранах раковых клеток рецепторов к определённым пептидам. Наибольшее внимание привлекают октреотиды (октапептиды) – синтетические производные соматостатинового гормона, который специфично подавляет рост некоторых гастро-энтеро-панкреатических опухолей. Уже разработаны радиофармпрепараты (РФП) на основе октреотида, меченные 111In (ОФЭКТ) и 177Lu (терапия нейроэндокринных опухолей). Включение катионов радионуклидов в состав биологических векторов, в т.ч. октреотида, осуществляется введением в молекулу-вектор ковалентно связанного бифункционального лиганда, который хелатирует катион радионуклида в прочный комплекс. Используемые в настоящее время хелаторы либо образуют комплексы в течение длительного времени, что приводит к потерям радиоактивности в процессе получения РФП ввиду коротких периодов полураспада медицинских радионуклидов, либо требуют повышенных температур, что не всегда приемлемо для биологических молекул. В связи с чем поиск хелаторов с подходящими свойствами остаётся актуальной задачей. К настоящему времени участниками проекта [Egorova et al., Nucl Med Biol, 2018, 60, 1-10] уже было показано, что наличие жесткого фрагмента в составе азамакроцикла может привести к образованию предорганизованной к комплексообразованию полости и позволяет ускорить связывание катионов до нескольких минут при комнатной температуре, а наличие карбоксильных групп значительно увеличивает устойчивость получаемых комплексных соединений. В данном проекте предлагается провести разработку методов получения и исследование комплексообразования новых бензоазакраун-эфиров различного размера, содержащих различное число карбоксильных групп. Предполагается введение 3 и более атомов азота вместо атомов кислорода, т.к. азакраун-эфиры больше подходят для связывания двух- и трёхзарядных катионов, чем классические краун-эфиры, а ароматическое ядро является удобным для введения дополнительных функциональных групп, которые планируется использовать для введения комплексона в состав биомолекулы. Предполагается вариация: а) размера макроцикла; б) длины спейсера между карбоксильной группой и атомом азота макроцикла; в) можно вводить различные по природе дополнительные функциональные группы (например, пиридина). Различная длина спейсера позволит подобрать структуру, в которой реализуется наиболее оптимальное связывание катиона.