Природные и синтетические метаболиты, изучение механизмов их действия — перспективные лекарственные средства для медицины

Реферативное описание отчета - в краткой свободной форме отражаются основные фактические сведения и выводы о результате объекта исследования или разработки. Текст реферата должен быть кратким и точным, не должен содержать сложных формул, таблиц, рисунков и аббревиатур без их расшифровки (кроме общепринятых), а также сокращенных слов (кроме общепринятых). Объем реферата не должен превышать 5000 знаков; В рамках реализации в лаборатории концептуальных положений медицинской химии в области дизайна новых препаратов с противовоспалительной активностью проведен предикторный анализа и расчета in-silico биодоступности и вероятной токсичности, а также противовоспалительной активности синтезированных сложноэфирного и гидразидного производных 2-гидроксиэтилсульфанилметил-индол-3-ил-уксусной кислоты, а также пиразол 2-гидроксиэтилсульфанилметил-2-индол-3-ил-уксусной кислоты путем исследования ингибиторной активности в отношении изоформ циклооксигеназы-1 и циклооксигеназы-2 методом молекулярного докинга. Установлено, что стереоизомерия лигандов не оказывает влияние на избирательность связывания данных соединений в отношении каждой из изоформ ЦОГ. При этом лидерами согласно энергии связывания с активным центром ЦОГ-2, являются гибридная молекула, содержащая в своей структуре пиразольный цикл и идолилуксусный фрагмент. Энергия связывания лидерной молекулы с ЦОГ-2 недостаточно прочная и требуется дальнейшая доработка молекул модификацией заместителей в азоловых скаффолдах, путем введения в С-4 положении пиразольного ядра сульфанилфенильных заместителей. В дизайне потенциальных антидиабетических агентов проведено исследование in silico и in vitro аминопроизводных и 2-купра-1,3-оксазинового производного арбутина на ингибирующую способность в отношении фермента α-амилазы с определением типа ингибирования фермента. Реакцией аминометилирования арбутина с последующим комплексообразованием с диацетатом меди осуществлен синтез 1,3-оксазиновых производных арбутина, а также хелатного O,N-комплекса ‒ диацетато купрата 1-(β-D-глюкопиранозил-1-окси)-3-(диметиламинометил)-4-гидроксибензола. Исследования in silico и in vitro синтезированных соединений показали, что 2-купра-1,3-оксазиновое производное арбутина является ингибитором фермента α-амилазы по бесконкурентному типу. Проведена оптимизация структуры новых сульфанилазолов в качестве селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 путем виртуального скрининга с привлечением массива программного пакета AutoDock. Исследовано применимость метода масс-спектрометрии высокого разрешения (HRMS) в экспресс идентификации структур сульфанилпроизводных дикетонов и азолов в качестве соединений с потенциальной противовоспалительной активностью. Показано, что в отличие от катализа кислотами Льюиса синтез арилзамещенных β-сульфанил-2,4-пентандионов реализуется в присутствии органических катализаторов – триэтиламина, пиперидина, диазабициклоундецена и морфолина. Разработан пиперидин-катализируемый метод синтеза бис(арилсульфанилдикетонов) с выходами от 60 до 80%, основанный на мультикомпонентной сборке молекул 2,4-пентандиона, 1,2-этандитиола и ароматических альдегидов. Данный синтез согласуется с принципами зеленой химии: 94%-ная атомная эффективность, органический катализ, побочный продукт вода и экологичный растворитель этанол. На основании полученных результатов можно сказать, что на фунгицидную активность синтезированных бис(арилсульфанилдикетонов) оказывает влияние природа заместителя в ароматическом кольце. Так, арилсульфанил бис-1,3-дикетоны проявляют более выраженную фунгицидную активностью по отношению к фитопатогенным грибам Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporum и Rhizoctonia solani по сравнению с метиленсульфанил бис-1,3-дикетом и препаратом сравнения флуканазолом. Полученные бис(арилметиленсульфанилдикетоны), как строительные блоки, обладающие собственной биологической активностью, могут быть использованы для трансформаций по 1,3-дикарбонильным группам под действием различных бинуклеофильных реагентов. В рамках исследований конструирования молекулярных ансамблей полиазаполициклов обладающих противоопухолевыми свойствами, предложен новый однореакторный метод синтеза оригинальных производных пергидрогексаазадибензотетраценов с R*,R*,R*,R* относительной конфигурацией хиральных центров при углеродных атомах в положении С3b,С7a,С10b,С14a. Для подобных способов молекулярной сборки полиазаполицикланов впервые показана возможность использования N,N,N′,N′-тетраметилметандиамина в качестве эквивалента формальдегиду. Первичный скрининг полученных соединений на цитотоксическую активность in vitro методом МТТ теста в отношении условно-нормальных (HEK293) и семи опухолевых клеток человека (HTC-116, MCF-7, THP-1, A549, SH-SY5Y, Jurkat, HepG2), показал умеренную цитотоксическую активность пергидрогексаазадибензотетрацена с пиридиновым заместителем. В зависимости от тестируемой клеточной линии ингибирование жизнеспособности раковых клеток варьировалось от IC50 = 25 до IC50 =52 µM. Проведен молекулярный докинг ряда 3-октил-1-фенил-фосфолан халькогенидов в активный сайт цитохрома P450 (Aspergillius fumigatus), который является установленной мишенью для известного фунгицида пропиконазола. Полученные результаты позволили прогнозировать высокую потенциальную фунгицидную активность класса 3-алкилфосфолан халькогенидов.