Атомэкономный, регио- и стереонаправленный синтез, структурный и конформационный анализ природных соединений и их аналогов для создания новых лекарственных веществ и материалов, включая молекулярные пробы для фундаментальных исследованиях живых систем.

В 2023 г. научные исследования проводились силами 6 подразделений по всем заявленным направлениям. В ряде случаев работы носили комплексный характер и выполнялись в содружестве как с отечественными, так и несмотря на санкционные ограничения, с зарубежными научными центрами. В рамках работ по синтезу медицинских препаратов серьезное место занимал поиск новых биологически активных соединений – потенциальных лекарственных средств, иммуномодуляторов, компонентов вакцин и др.: — Идентифицирован высокоафинный лиганд рецептора DC-SIGN, который играет важную роль в формировании защитной реакции иммунной системы человека. С использованием панели специально синтезированных олигосахаридов, родственных основным типам грибковых полисахаридов, выявлена группа высокоспецифичных лигандов DC-SIGN, включающих пентаманнозидный фрагмент, состоящий из последовательности маннозных звеньев. Проведенные конформационный анализ, теоретический экспериментальный докинг (ЯМР-STD) позволили установить топологию углевод-белкового распознавания и выявить структуру высокоафинного эпитопа, вовлечённого во взаимодействие с DC-SIGN. Он не является общим для всех видов грибов, что может объяснять видоспецифический характер распознавания патогенов через рецептор DCВ Показано, что найденные высокоаффинные лиганды DC-SIGN являются не только инструментами для исследований механизмов грибкового врожденного иммунитета и антикандидозной защиты, но и создали основу для дизайна иммуномодуляторов и компонентов вакцин, которые уже ведутся авторами работы. — Продолжена разработка методов и исследование механизмов стереонаправленного альфа- и бета-гликозилирования, используемых в синтезе сложных гетеросахаридных цепей и обеспечивающих требуемую стереоизбирательность при построении гликозидной связи. Методами квантовой механики проведено изучение серии предполагаемых интермедиатов, образующихся в реакции глюкозилирования с участием глюкозил-трифлатов и соответствующих им оксокарбениевых ионов. В качестве модельных соединений использованы сполна бензилированные моносахариды, различающиеся заместителями при О-6. Найдено, что при замене заместителя при О-6 с бензильного на бензоильный происходит заметное изменение конформационного поведения данной связи. Обнаруженный эффект был объяснён исходя из предположения, что наличие при О-6 бензоильного заместителя, особенно электроотрицательного, приводит к ослаблению 1,3-син-диаксиального расталкивания неподеленных пар на атомах кислорода О-6 и О-4. Данный вывод был подтвержден результатами квантово-химических расчетов методом NBO. Найденные закономерности влияния заместителя при О-6 были успешно использованы для стереоспецифичного синтеза серии α-(1→3)-связанных олигоглюкозидов, структурно родственных фрагментам α-(1→3)-D-глюкана патогенного грибка Aspergillus fumigatus. — Разработан удобный селективный подход к гидразидам секоэстратриенкарбоновой кислоты и гибридным молекулам на ее основе, содержащим секостероидные и 1,2,4-триазольные фрагменты. Исследование их цитотоксичности показало, что они проявляют высокую активность, в отношении гормонозависимой клеточной линии рака молочной железы человека MCF-7, сравнимую или превосходящую эффект эталонного препарата Цисплатина. Удобные методы синтеза, высокая цитотоксическая активность и хорошая селективность полученных гибридов секостероидов и 1,2,4-триазолов — Разработан синтез имидазо[3,2-а]пиридиновых производных андрост-5,16-диенов. В ряду полученных имидазо[3,2-а]пиридиновых производных андрост-5,16-диенов были найдены высокоэффективные антиэстрогены. По результатам комплексного исследования было выявлено соединение лидер, обладающее свойствами индуктора апоптоза и ингибитора рецептор эстрогена типа альфа, представляющие интерес в качестве противораковых агентов по отношению гормонозависимого рака молочной железы. — Разработаны синтетические подходы к получению новых стероидных модуляторов эстрогенного рецептора и проведена оценка их биологического потенциала. Осуществлены синтезы 3-гидроксиэстратриенов с функционализированной 17β-боковой цепью, несущей гидроксильную группу и замещенный арильный фрагмент, обеспечивающий возможность дальнейшей постсинтетической модификации синтезированных молекул. Получен ряд целевых дигидроксистероидов, показавших высокую антипролиферативную и антиэстрогенную активности. — Впервые систематически изучена реакция 20-кето-Δ21,22-стероидов с тетранитрометаном в основных условиях. С использованием в качестве модельного субстрата 3-ацетат 21-гомопрегна-5,16,21-триен-3β-ол-20-она было проведено изучение влияния условий проведения реакции на тип образующегося продукта. В ряду полученных 20-кето-(5-нитроизоксазол)-стероидов соединения лидеры показали высокую антипролиферативную активность (IC50=3.9 µМ, <3 соответственно), превосходящую эталонный препарат Цисплатин. — Изучена изомеризация О-бензилзащищенных производных D-манно- и D-глюкопиранозы в производные фруктофуранозы, протекающая в основных условиях. В ходе исследования показано, что для успеха изомеризации необходимо, чтобы в положении O-1 или O-2 молекул исходных соединений присутствовала объемная триизопропилсилильная (TIPS) группа. Полисахариды, имеющие в составе остатки β-D-фруктофуранозы, могут быть использованы в качестве влагоудерживателей, загустителей и желирующих агентов, а также терапевтических агентов с противоопухолевой, антиоксидантной, антимутагенной и иммуностимулирующей активностями. — Установлены структуры и аннотированы генные кластеры биосинтеза капсульных полисахаридов и полисахаридных цепей липополисахаридов различных типов условно-патогенных бактерий (ацинетобактера, энтеробактера, клавибактера, кишечной палочки, октробактера) и олигосахаридных продуктов их расщепления деполимеразами бактериофагов, а также проведено структурно-генетическое исследование полисахаридов Shewanella xiamenensis, содержащих амид глюкоуроновой кислоты и аланина, который способен хелатировать.