Синтез и противоопухолевые свойства моно- и биядерных комплексов палладия на основе тиофосфорилированных амидов

Обнаружение противоопухолевой активности цисплатина дало начало новой эпохи в области разработки химиопрепаратов, в которой до этого момента полностью доминировали органические соединения. Многочисленные исследования, направленные на оценку потенциала различных типов соединений Pt(II), привели к созданию нескольких препаратов нового поколения (карбоплатин, лобаплатин и др.). Однако несмотря на высокую значимость противоопухолевые средства на основе комплексов платины обладают серьезными недостатками, ограничивающими их применение. В качестве альтернативы традиционным платиновым терапевтическим средствам все чаще рассматривают комплексы других переходных металлов, в частности, ее ближайшего аналога – палладия. Настоящий проект направлен на изучение противоопухолевых свойств неклассических пинцерных комплексов Pd(II) на основе тиофосфорилированных амидов, тридентатный моноанионный каркас которых способен обеспечить необходимый баланс термодинамической и кинетической стабильности металлсодержащих производных. За отчетный период были разработаны простые и эффективные методы синтеза нескольких ключевых предшественников с различными мостиковыми фрагментами, соединяющими аминогруппу с фосфорным остатком. На примере изопропилзамещенного производного была показана возможность получения подобных соединений в энантиомерно чистом виде. Тиофосфорилированные амины были использованы в качестве удобных базовых блоков для получения целой библиотеки функционализированных карбоксамидов, где основное внимание было уделено производным N-гетероциклических карбоновых кислот. Для сравнения были также получены аналоги на основе (гетеро)ароматических и алифатических кислот с дополнительным S-донорным центром. При исследовании комплексообразующих свойств полученных соединений по отношению к ионам Pd(II) была показана возможность их прямого циклометаллирования в мягких условиях, что позволило легко получить целевые пинцерные комплексы Pd(II) S,N,N- и S,N,S-типов. Получены предварительные данные о возможности осуществления циклопалладирования в ряду P(S)-функционализированных карбоксамидов в отсутствие растворителя. С целью изучения противоопухолевого потенциала полученных металлокомплексов была проведена первичная оценка их цитотоксичности на клетках нескольких видов солидных и гемопоэтических опухолей человека (рак толстой кишки HCT116, рак простаты PC3, хронический миелогенный лейкоз K562, множественная миелома AMO1 и др.). По результатам проведенных исследований были определены основные закономерности "структура–активность" и выделены наиболее перспективные кандидаты для дальнейших исследований. Самыми активными представителями стали циклопалладированные производные пиколиниламидов, содержащих дополнительный фенильный или изопропильный заместитель в мостиковом звене, который, по-видимому, способствует стабилизации пинцерной системы в биологической среде. Эти соединения проявили высокий уровень активности как в отношении опухолевых культур эпителиального происхождения, так и в отношении суспензионных культур, происходящих из опухолей кроветворной системы (значения IC50, как правило, попадали в низкий микромолярный диапазон). Важно подчеркнуть, что свободные лиганды – функционализированные карбоксамиды со вспомогательной (тио)фосфорильной донорной группой – оказались нетоксичными к исследованным клеточным линиям даже при высокой концентрации, что позволяет заключить, что противоопухолевые свойства их циклометаллированных комплексов обусловлены координацией ионами палладия(II). Одинаковый уровень эффективности протестированных соединений в отношении пар клеточных линий, чувствительных и устойчивых к доксорубицину, обнаруженный, в частности, в случае клеточной линии хронического миелогенного лейкоза K562 и ее резистентного субклона K562/iS9, дает основание предположить, что подобные металлокомплексы могут преодолевать лекарственную резистентность. Механизм действия полученных соединений был исследован, в частности, с помощью проточной цитометрии. Проведенные испытания выявили выраженную способность пиколиниламидных производных индуцировать клеточный апоптоз. Таким образом, полученные результаты показывают перспективность дальнейшего поиска потенциальных противоопухолевых средств в ряду пинцерных комплексов Pd(II) тиофосфорилированных амидов.