Поиск регуляторов биологических процессов, воздействующих на белки, полиферментные комплексы и рецепторные системы

Исследование путей регуляции (модуляции) функционирования биологических систем разного уровня организации: белков, ферментов, полиферментных комплексов и рецепторных систем, а также поиск подходящих соединений для модуляции их функциональных свойств представляет собой важную фундаментальную задачу современной биологии. В рамках темы исследования выполнен ряд экспериментальных работ в сочетании использованием методов молекулярного моделирования и биоинформатики. Важной целью исследований в отчетном году была разработка подходов к изучению патогенеза социально значимых заболеваний на основе комплексной характеристики профиля окисленных производных полиненасыщенных жирных кислот (оксилипинов) и выбор мишеней для низкомолекулярных соединений, модуляторов внутриклеточных процессов. Исследования были направлены на изучение роли различных биомакромолекул - белков, ферментов и нуклеиновых кислот - в регуляции процессов жизнедеятельности, включая паталогические процессы, связанные с нейродегенеративными заболеваниями. Одно из направлений касалось малоизученных аспектов участия РНК, обладающей ферментативной активностью, в катализе реакций энергетического обмена. Отдельный раздел был посвящено выяснению роли шаперонинов в патологической трансформации амилоидогенных белков, поскольку информация по этой теме весьма противоречива, а попытки использовать шаперонины в качестве антиамилоидных реагентов иногда безуспешны. Полиморфноядерные лейкоциты (нейтрофилы) человека играют важнейшую роль в борьбе с инфекцией, особый интерес привлекает их массированный приток к бактериальным кластерам, закономерности которого мало изучены, однако есть данные о роли 5-липоксигеназных метаболитов в этих процессах. Поэтому важной исследовательской задачей было понять механизмы регуляции синтеза лейкотриенов под действием бактерий и различных молекулярных структур, ассоциированных с патогенами. Фармакологические подходы, направленные на воздействие на клеточные ответы нейтрофилов, чрезвычайно актуальны, поэтому определение ключевых регуляторов физиологических функций нейтрофилов при бактериальной нагрузке является важной экспериментальной задачей и исследования в этом направлении следует развивать. Были продолжены исследования по изучению механизма и регуляции действия ряда ферментов (транскетолазы, глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы, 2-оксоадипатдегидрогеназы, 2-кетоглутаратдегидрогеназы, пируватдегидрогеназы, пенициллинацилазы, цинк-зависимой металлопротеазы человека ZMPSTE24, поли(АДФ-рибозо)полимеразы (ПАРП), гексокиназы, цитохрома с, пирофосфатазы), поиску и изучению селективных ингибиторов, выяснению побочной (мунлайтинговой) активности. Наряду с экспериментальными методами в рамках данной задачи активно использовались методы компьютерного моделирования и биоинформатического анализа для выяснения особенностей действия конкретных представителей в рамках суперсемейств, организации активных центров и регуляторных участков связывания, чтобы на основе понимания этих особенностей проводить поиск путей регуляции и селективных модуляторов (ингибиторов) как прототипов лекарственных препаратов. В отчетном году установлен механизм ингибирования ZMPSTE24 лопинавиром (известным ингибитором протеазы ВИЧ), в результате компьютерного скрининга выявлены четыре соединения, превосходящие лопинавир по эффективности ингибирования, экспериментально подтверждено, что фозиноприлат является наиболее эффективным агентом, приводящим к накоплению преламина А в клеточных моделях. Исследования, проведенные в 2023 г. показали, что важную роль в регуляции энергетического обмена клеток играют рибозимы и их комплексы с ферментами. Этот фактор необходимо учитывать в дальнейшей работе. В отчетном году начаты исследования по разработке новых антибактериальных и кардиопротекторных препаратов на основе производных азотистых оснований – аналогов 7-метилгуанина в качестве низкомолекулярных ингибиторов ферментов. Так как наряду с поиском новых лекарственных препаратов большое значение имеет создание препаратов для практического применения, проводились исследования по использованию полимеров для обеспечения целенаправленной доставки препаратов в организм пациента. Применение разнообразных природных или синтетических носителей в качестве средств доставки биомолекул в клетки-мишени представляется перспективным направлением, которое следует развивать путем проведения мультидисциплинарных исследований. Изучение участия шаперонинов в патологической трансформации амилоидогенных белков показало, что в зависимости от функционального состояния, шаперонины могут или предотвращать, или стимулировать фибриллизацию альфа-синуклеина и прионного белка. Наши наблюдения свидетельствуют о том, что шаперонины в качестве антиамилоидных агентов следует использовать с большой осторожностью во избежания их негативного воздействия на развитие нейродегенеративных заболеваний. Кроме того, следует учитывать влияние микробиоты, а также присутствующих в желудочно-кишечном тракте шаперонинов на развитие нейродегеративных заболеваний, особенно болезней инфекционного характера, например, прионных.