Литийорганические реагенты в синтезе и функционализации азотистых гетероциклов (этап 1, промежуточный)

Подпроект 1. Пери-дилитийнафталины и их конденсированные аналоги в синтезе 1-аминобензоизохинолинов. Было обнаружено образование 1-амино-1,3-диарил-1Н-бензо[де]изохинолинов при взаимодействии пери-дилитийнафталинов с нитрилами. Мы полагаем, что обнаруженная гетероциклизация облегчается близким расположением иминогрупп в первоначально образовавшихся дииминах. Так, согласно квантово-химическим расчетам, расстояния C...N в исходных дииминах составляют 3.5–2.9 Å. Продукты, содержащие трет-бутильные группы в положениях 1 и 3, подвергаются спонтанному [1,5]-сигматропному сдвигу, приводящему к образованию 1-амино-3,4-ди-трет-бутил-4Н-бензо[де]изохинолинов с ароматизацией гетероциклического фрагмента. 1,3-диарилбензо[де]изохинолины, несущие диметиламиногруппы в положениях 6 и 7, достигают ароматичности гетероциклического фрагмента путем элиминирования NH2 группы и образования карбокатионов, стабилизированных сильным +M-эффектом двух диметиламиногрупп. Оптимизированная геометрия показывает увеличение межазотное расстояния с 2.9 до 3.9 Å, сопровождающееся планаризацией обеих групп NMe2. Таким образом, лучшее сопряжение электронодонорных групп стабилизирует катионный центр. Восемь примеров трех различных типов бензо[де]изохинолинов были получены с умеренными выходами. Результаты работы по этому подпроекту были представлены на конференции: 6-й Северо-Кавказский симпозиум по органической химии, 18-22 апреля 2022, г. Ставрополь (докладчик Антонов А.С.) Подпроект 2. DOM-эффект в стерически затрудненных пара-диметиламинопиридинах, хинолинах и акридинах. На основании квантово-химических расчетов было продемонстрировано, что введение триметилсилильной группы к атому азота 4-диметиламинопиридина и 4-диметиламинохинолина приводит к «обращению» реакционной способности этих соединений: вместе положением 2 наиболее привлекательным для нуклеофильной атаки становится положение 4. Было найдено, что за счет сопряжение аза-группы с диметиламино группой последняя практически лишена электронной плотности не способна проявлять DOM-эффект. Никаких признаком металлирования связи С3-Н в реальном эксперименте обнаружено не было. В ходе реакции с н-, втор- и трет-бутиллитием были полученные стабильные 2-замещенные дигидропиридиниевые соли. Удивительная стабильность последних объяснена протонированием. Образование продуктов присоединения к положению 2 в стерически затрудненном N-триметилсили-4-диметиламинопиридине объяснено через предварительное образование продуктов присоединения к положению 4, претерпевающих изомеризацию в термодинамически более стабильные продукты присоединения к положению 2. Результаты работы по этому подпроекту были представлены на трех конференциях: 1) International Student Conference «Science and Progress», 9-11 ноября 2021, г. Санкт Петербург (докладчик Верхов В.А.) 2) Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2022», 11-22 апреля 2022, г. Москва (докладчик Верхов В.А.) 3) 6-й Северо-Кавказский симпозиум по органической химии, 18-22 апреля 2022, г. Ставрополь (докладчик Антонов А.С.) Подпроект 3. Промотируемая литийорганическими реагентами трансформация орто(пери)-триметилсилированных 2-трифторацетил-N,N-диметиланилинов, нафталинов и антраценов в поликонденсированные пирролы. В отчетном году мы планировали получить 2-триметилсилил-6-трифторацетил-4-фтор-N,N-диметиланилин и исследовать его взаимодействия с сильными литийорганическими основаниями. Мы успешно провели метиллирование алкилирование коммерчески доступного 2,6-дибром-4-фтор-анилина диметилсульфатом, однако, полученный продукт при реакции с литийорганическими реагентами давал сложную смесь продуктов в широком диапазоне условий. Мы полагаем, что наличие атома фтора в молекуле существенно подкисляет соседние С-Н связи активируя субстрат к образованию аринов, что и приводит к усложнению реакционной массы (так называемый «галогенный танец»). Использование магнийорганических соединений приводит к образованию целевого соединения лишь в следовых количествах. Таким образом нам пришлось отказаться от идеи использования 2,6-дибром-4-фтор-N,N-диметиланилина для целей этого проекта. Подходящий 2,6-диброманилина нам удалось получить при бромировании стрептоцида и последующих десульфировании и метилировании. Полученный дибромид был успешно превращен в целевой 2-бром-6-триметилсилил-N,N-диметиланилин последовательной обработкой н-бутиллитием и триметилсилитрифлатом. Попытка трансформации полученного соединения в ключевой для задач данного проекта 2-трифторацетил-6-триметилсилил-N,N-диметиланилин не увенчалась успехом по причине образования устойчивого ковалентного гидрата целевого соединения. Подпроект 4. Пери-тетралитийнафталины в синтезе полиядерных азадиборинов. В рамках подготовки к выполнению основных задач данного подпроекта мы провели исследование факторов, влияющих на порядок замещения галогена в 2,4,5,7-тратрабром-1,8-бис(диметиламино)нафталине. Было установлено, что последовательность обмена брома на литий в 2,4,5,7-тетрабромо-1,8-бис(диметиламино)нафталине контролируется сочетанием стерической деформации нафталинового кольца, стабильности металлоциклов и распределения отрицательного заряда. Первый обмен приводит к 4-литийпроизводному, обеспечивая значительное снижение твистинга нафталинового кольца. Второй обмен приводит к образованию смеси 2,4- и 4,5-дилитийпроизводных. Эти два литийнафталина имеют наименьшую стерическую деформацию среди возможных изомеров и характеризуются равномерным распределением отрицательного заряда между конденсированными бензольными кольцами. Третий обмен дает смесь 2,4,5- и 2,4,7-трилитийпроизводных, имеющих сходную геометрию и распределение заряда и, таким образом, сравнимую термодинамическую стабильность. Четвертый и последний обмен также возможен в присутствии избытка n-BuLi, несмотря на значительную "перегрузку" нафталинового ядра отрицательным зарядом. Возможность 2,4,5,7-тетралитио-1,8-бис(диметиламино)нафталина была использована для одномоментного синтеза некоторых 2,4,5,7-тетразамещенных нафталиновых протонных губок с приемлемыми выходами. Результаты работы над данным подпроектом опубликованы в журнале Organometallics (Q1): Yakubenko, A.A., Karpov, V.V., Tupikina E. Yu., Antonov, A. S. (2021): «Lithiation of 2,4,5,7-tetrabromo-1,8-bis(dimethylamino)naphthalene: peculiarities of directing groups' effects and the possibility of polymetallation». Organometallics, 40, 3627. И доложены на конференции: 6-й Северо-Кавказский симпозиум по органической химии, 18-22 апреля 2022, г. Ставрополь (докладчик Якубенко А.А.) Подпроект 5. Структурные исследования используемых литийорганических реагентов и реакционных интермедиатов с их участием. В рамках данного подпроекта были рассмотрены основные аспекты расчетов констант спин-спинового взаимодействия 1JCLi с высокой точностью и разумными вычислительными затратами. В качестве модельных систем были рассмотрены мономер и димер фениллития, мономер втор-бутиллития, мономеры 1- и 2-литийнафталинов и тетрамер метиллития. Предложена схема расчета константы спин-спинового взаимодействия 1JCLi с точностью 2 Гц. В частности, для повышения точности расчета рекомендуется: (1) явно учитывать влияние молекул растворителя и/или координационных добавок в первой координационной сфере лития; (2) неявно учитывать влияние растворителя с применением модели PCM и при оптимизации геометрии, и при расчете параметров ЯМР; (3) использовать один из следующих функционалов WP04, LSDA, PBEPBE, B3PW91 и TPSSTPSS; (4) использовать один из следующих базисных наборов 6-311+G, def2-TZVP, cc-pVTZ, aug-pcseg-1, aug-pcsSeg-1, aug-pcJ-0 и pcJ-1. По результатам реализации подпроекта подготовлена и отправлена в редакцию журнала Magnetic Resonance in Chemistry (Q2) статья, которая к моменту написания настоящего отчета находится на рецензии.