Новые подходы и усовершенствование известных стратегий направленного синтеза поли-, би- и моноциклических N,N-, N,O-, S,O-содержащих гетероциклов с выявлением их биологической, антикоррозионной активностей и разработкой технологии практической реализации полученных соединений с соответствующими свойствами

Проект направлен на решение фундаментальной проблемы создания методов на-правленного химического синтеза, обеспечивающих получение веществ и материалов с заданными свойствами. Объектами исследования являются N-(2-циклоалк-1-ен-1-ил-6-метилфенил)-N-(2-гидроксиэтил)-4- и N-{2′-[6′′-(2-хлорэтокси)циклогекс-1′′-ен-1′′-ил]-6′-метилфенил}-4-метилбензолсульфонамиды, N-ацил-N-(2-циклопент-1-ен-1-ил)- и N-ацил-N-(2-циклогекс-1-ен-1-ил)-6-метилфенил]глицины, получаемые из них в разных со¬отношениях аксиально-хиральная смесь aR*,R*- и aS*,R*-9-Метил-8-арилсульфонил-2,4,4a,6,7,8-гексагидро-3H-дибензо[e,g][1,4]оксазоцинов, их N-ацильные аналоги, бензоксазепиноны, 3-[(алкилсуль¬фанил)метил]пентан-2,4-дионы и тетрагидро-4H-тиопиран-4-оны, пиразолы, их трифторметилзамещеные гомологи, оксазолы, 1,2,3,4-тетрагидропиридины, а также производные пиримидина, 5-амино-6-метилурацил, 5-арилиденаминоурацилы, 1,3-бензоксазины, левоглюкозенон, R-(-)-карвон, гидразоноилхлориды. Цель работы. Синтез N-(2-циклоалк-1-ен-1-ил-6-метилфенил)-N-(2-гидроксиэтил)-4-метил- или N-{2′-[6′′-(2-хлорэтокси)циклогекс-1′′-ен-1′′-ил]-6′-ме¬тилфенил}-4-метилбензолсульфонамидов и исследование их взаимодействия с молеку¬лярным бромом с получением бензоксазоцинов и изучение пространственной изомеризации последних. Синтез N-ацил-N-(2-циклопент-1-ен-1-ил)- и N-ацил-N-(2-цикло¬гекс-1-ен-1-ил)-6-метилфенил]глицинов, исследование их взаимодействия с бромом или иодом, с после-дующим исследованием пространственной изомерии в продуктах циклиза¬ции. Раз-работка эффективных методов синтеза новых (алкилсульфанил)содержащих азо¬лов на основе доступных 3-[(алкилсульфанил)метил]алкан-2,4-дионов и их трифторметилзамещенных аналогов под действием микроволнового излучения. Функционализация тетрагидро-4H-тиопиран-4-онов для по¬лучения на их основе бициклических соединений. Разработка эффективных методов синтеза новых 1,3-диоксанов и функционализированных 1,2,3,4-тетрагидропиридинов из доступных 3-[(алкилсульфанил)метил]алкан-2,4-дионов. Функционализация тетрагидро-4H-тиопиран-4-онов и тиомочевины для получения на их основе бициклических соединений. Исследование возможности селективного окисления 4-[(алкилсульфанил)метил]-3,5-диметилизоксазолов до соответствующих сульфоксидов. Синтез новых антиоксидантов на ос¬нове гидроксиаренов и производных урацила. Получение 1,3-бензоксазинов и изучение их эффективности в качестве ингибиторов коррозии металлов. Изучение рециклизации бензилиденфталида при взаимодействии с аллил-, бензил-, моноэтаноламином, аминоэтантиолом. Исследование циклоприсоединения нитрили-минов, генерируемых из гидразоноилгалогенидов, к αβ-ненасыщенным кетонам (природ-ным и получаемых разложением природных материалов). При решении поставленных задач государственного задания подготовительный этап включает получение соответствующих ключевых соединений: а) из N-арилсульфонил-2-(1-циклоалкен-1-ил)анилинов и хлорэтилацетата синтези-рованы соответствующие эфиры, которые щелочным гидролизом превращены в N-(2-циклоалк-1-ен-1-ил-6-метилфенил)-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензолсульфонамиды. б) взаимодействием N-арилсульфонил-2-(1-циклоалкен-1-ил)анилинов с этилен-хлоргидрином при участии молекулярного брома синтезированы N-{2′-[6′′-(2-хлорэтокси)циклогекс-1′′-ен-1′′-ил]-6′-метилфенил}-4-метилбензолсульфонамиды. в) трёх¬стадийной реакцией, исходя из N-ацил-N-(2-циклопент-1-ен-1-ил)- и N-ацил-N-(2-цикло¬гекс-1-ен-1-ил)-6-метиланилинов получены N-ацил-N-(2-циклопент-1-ен-1-ил)- и N-ацил-N-(2-циклогекс-1-ен-1-ил)-6-метилфенил]глицины. г) синтезирован ряд 3-[(алкилсульфанил)метил]алкан-2,4-дионов. г) с целью использования в качестве предшественников нитрилиминов, роеакцией N-фенилгидразидов карбоновых кислот с трифенилфосфином и CCl4 синтезированы гид-разоноилхлориды. Далее исследовано взаимодействие этих синтезированных N,N-дизамещённых эта-ноламинов и глицинов, а также хлорэтиловых эфиров с молекулярным бромом, приводя-щее к бензоксазагетероциклам. Изучена про¬странственная изомеризация полученных в этих реакциях в разных соотношениях смеси aR*,R*-9-Метил- и aS*,R*-9-Метил-8-арилсульфонил-2,4,4a,6,7,8-гексагидро-3H-ди¬бензо[e,g][1,4]оксазоцинов, их N-ацильных аналогов и спиросочленённых семичленных гетероциклов. Проведен цикл исследований по реализации синтетического потенциала 3-[(алкилсульфанил)метил]пентан-2,4-дионов с целью выхода к азот-кислородсодержащим гетероциклам. В процессе работы разработана методика быстрого (5-15 мин) синтеза 4-[(алкилсульфанил)метил]-3,5-диметилизоксазолов и -1H-пиразолов с выходами 89-96% взаимодействием доступных 3-[(алкилсульфанил)метил]пентан-2,4-дионов с гидроксила-мином или гидразингидратом соответственно под действием микроволнового излучения. Гетероциклизацией 3-[(алкилсульфанил)метил]пентан-2,4-дионов с гидразидом изонико-тиновой кислоты без или под действием микроволнового излучения синтезированы новые 4-({4-[(алкилсульфанил)метил]-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил}карбонил)пиридины. Выявлено, что реакция 3-[(алкилсульфанил)метил]пентан-2,4-дионов с замещенными анилинами приводит к 1,1,1-(6-метил-1-арил-1,2,3,4-тетрагидропиридин-3,3,5-триил)триэтанонам, выход которых снижается с 74 до 24% при увеличении углеводородного радикала в алкилсульфанилметильном заместителе пентан-2,4-дионов и при переходе от электронодонорных к электроноакцепторным заместителям в фениламинах. Трехкомпонентной конденсацией 1-фенил-4,4,4-трифторбутан-1,3-диона с формальдегидом и алкантиолами синтезированы ранее неизвестные 2-[(алкилсульфанил)метил]-1-фенил-4,4,4-трифторбутан-1,3-дионы, гетероциклизация которых с гидразином, фенилгидразином или бензилгидразином без или под действием микроволнового излучения позволяет получить 4-[(алкилсульфанил)метил]-5-фенил-3-(трифторметил)-1H-пиразолы. Взаимодействие 2-[(алкилсульфанил)метил]-1-фенил-4,4,4-трифторбутан-1,3-дионов с фенил- и бензилгидразином характеризуется высокой региоселективностью и приводит к преимущественному образованию 4-[(алкилсульфанил)метил]-1-арил-5-фенил-3-(трифторметил)-1H-пиразолов. Реакциями 3,5-диметил- и 3-метил-5-(2-пропил)тетрагидро-4H-тиопиран-4-онов с формальдегидом получены моно- и ди(гидроксиметил)замещенные тиопиран-4-оны, продукты одновременной альдольной конденсации и восстановления карбонильной группы - моно- и ди(гидроксиметил)тиопиран-4-олы, а также новый 1-метил-5-(2-пропил)-7-окса-3-тиабицикло[4.2.0]октан. Предложен простой и хемоселективный способ синтеза 4-[(алкилсульфинил)метил]-3,5-диметилизоксазолов с выходами до 99% окислением 4-[(алкилсульфанил)метил]-3,5-диметилизоксазолов с помощью 1,1-ди(гидроперокси)циклогексана. Трехкомпонентной конденсацией тиомочевины с фор-мальдегидом и тиолами синтезированы новые N,N-бис[(алкилсульфанил)метил]тиомочевины, а реакцией 3-[(алкилсульфанил)метил]пентан-2,4-диолов c формальдегидом или пропионовым альдегидом  соответствующие 5-[(алкилсульфанил)метил]-4,6-диметил-1,3-диоксаны. Установлено, что 4-[(алкилсульфанил)метил]-5-метил-2,4-дигидро-3H-пиразол-3-оны и 4-[(бензилсульфанил)метил]-5-метил-2,4-дигидро-3H-пиразол-3-он проявляют антиокси-дантную активность, сравнимую с ионолом, а 4-[(гексилсульфанил)метил]-3,5-диметил-1-фенил-1H-пиразол является высокоэффективным экстрагентом палладия(II) из солянокис-лых и азотнокислых растворов. Разработан эффективный способ получения 2,6-бис(метилсульфанилметил)циклогексан-1-она  нового сравнительно дешевого экстрагента палладия(II), обладающего высокой экстракционной способностью, селективностью, химической стойкостью и пригодного для малотоннажного производства. Синтез 2,6-бис(метилсульфанилметил)циклогексан-1-она (выход 93%) основан на реакции доступных циклогексанона и формальдегида с природным метантиолом.. Установлено, что 4-[(алкилсульфанил)метил]-5-метил-2,4-дигидро-3H-пиразол-3-оны и 4-[(бензилсульфанил)метил]-5-метил-2,4-дигидро-3H-пиразол-3-он проявляют ан-тиоксидантную активность. Проведены исследования по направленному синтезу новых антиоксидантов и ин-гибиторов коррозии металлов. Осуществлен трехкомпонентный однореакторный синтез фенил(пара-толила¬мино)метилнафталенолов – перспективных антиоксидантов фенольно-го типа, взаимодей¬ствием нафтола-1(2) с пара-толуидином и замещенными бензальдеги-дами при нагревании в бензоле в присутствии катализаторов. Разработан высокопродук-тивный способ получения 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила – эффективого антиоксиданта. Получены новые 1,3-бензоксазины, показавшие высокую эффективность ингиби-рования кислотной коррозии металлов (стали марки Ст3). При исследовании антикорро-зионной активности. Синтезированные бензоксазины показали степень защиты Z на уровне 95.8-97.8%. Проведены исследования перециклизации 3-бензилиденфталида при взаимодейст-вии с моноэтанол-, тиоэтанол-, аллил- и бензиламинами в N-замещенные производные изоиндол-1-она. Обнаружена зависимость структуры продуктов реакции от условий её проведения и природы аминной компоненты. При кипячении бензилиденфталида и амина при относительно низких температурах (56-70 °С) получены 3-гидрокси-3-бензил-2-(2-гидроксиэтил)- и 3-гидрокси-3-бензил-2-(2-меркаптоэтил)изоиндолин-1-оны, 2-аллил-3-бензил-3-гидрокси- и 2,3-дибензил-3-гидроксиизоиндолин-1-оны. Повышение температуры реакции ведет к отщеплению 3-гидроксильной группы и образованию, в зависимости от природы аминной компоненты и длительности кипячения, или только цис- и транс-изомеров N-замещенного 3-бензилиденфталида, или их смеси с не полностью деградировавшим 3-гидроксипредшественником. При действии на 3-гидроксипредшественник трифторуксусной кислоты при комнатной температуре образуется преимущественно цис-N-замещенный 3-бензилиденфталид. При ацилировании гидроксиэтильного производного галогенангидридами карбоновых кислот или тозилхлоридом наряду с этирификацией по первичному гидроксилу происходит также отщепление молекулы воды с образованием смеси (Z)- и (E)-3-бензил-3-гидрокси-N-(2-ароил-, 2-алканоил- или 2-тозилокси)этилизондолин-1-она со значительным преобладанием (Z)-изомера. Соединения целенаправленно синтезированы для выявления их фунгицидной активности в Уфимском институте биологии УФИЦ РАН. С целью построения хиральных лигандов для металлокомплексов на основе при-родных кетокарбоннильных соединений или промышленно доступных оптически актив-ных αβ-ненасыщенных кетонов, начаты исследования по выявления направления реакций при взаимодействии левоглюкозенона, R-(+)-пулегона и R-(-)-карвона с гидразоноилхлоридами в присутствии аминных или неорганических оснований. При повторении ранее исследованной реакции N-фенил-бензкарбогидразоноилхлорида с левоглюкозеноном также получена смесь двух изомерных, чрезвычайно чувствительных к кислороду воздуха, гетероциклов. Но, в отличие от польских исследователей (Molecules, 2023, doi 10.3390/molecules28217348), удалось выделить и снять спектры ЯМР менее полярного изомера. Циклоприсоединение нитрилимина, генерируемого из N-фенил-(3-хлорбенз)карбогидразоноилхлорида, к левоглюкозенону ведет к относительно стабильно-му продукту. Циклоприсоединение нитрилимина, генерируемого из N-фенил-бензкарбогидразоноилхлорида к R-(-)-карвону в аналогичных условиях приводит к смеси двух соединений в соотношении ≈10:1, в которой главным продуктом является (3aS,5R,7aS)-5-изопрпенил-7a-метил-1,3-дифенил-1,3a,4,5,6,7a-гексагилро-7H-индазол-7-он (конфигурация заместителей приписано на основании данных 1H-13C-HSQC, 1H-13C-HMBS, 1H-15N-HMBS и 1H-1H-noesy спектров).