Изучение внедрения дидейтероацетилена и продуктов его трансформации в синтезе меченных гетероциклов (заключительный)

В ходе выполнения проекта проведены исследования устойчивости виниловых эфиров в различных условиях, получен обширный массив данных. Установлено, что виниловые эфиры стабильны в большинстве органических растворителей и в присутствии таких функциональных групп, как аминогруппа, карбонильная, OH-, SH-функция, при комнатной температуре. Также они совместимы с большинством неорганических и органических оснований, источников гидрид-аниона и некоторых окислителей (tBuOOH, K2S2O8) и фосфинами в неполярных растворителях, и разлагаются в присутствии кислот, соединений переходных металлов (но не металлокомплексов!) и сильных окислителей (KMnO4, H2O2, m-CPBA). Был исследован ряд растворов бензилвинилового эфира в ДМСО и показано, что добавка основания в такой раствор позволяет нагревать виниловый эфир до более высоких температур: стабилен при нагреве до 130 °С с основанием и до 80 °С без основания. Предложена методология применения реакции винилирования для защиты гидроксильной группы. Получены примеры ее применения. Разработана процедура удаления винильной группы в слабокислой среде. По результатам исследований опубликована статья в журнале первого квартиля «Organic Chemistry Frontiers». На основе взаимодействия производного D-глюкозамина, карбида кальция и воды или тяжелой воды синтезирован виниловый и тридейтеровиниловый эфир. По результатам опубликована статья в «Известия Академии наук. Серия химическая». Предложен экономичный способ синтеза бензилтридейтеровинилового эфира на основе взаимодействия бензилового спирта, карбида кальция и тяжелой воды в 1,4-диоксане, при котором обменные процессы с участием бензильной СН2-группы и тяжелой воды минимальны. Установлено, что взаимодействие первичных виниловых эфиров с нитрилиминами приводит к образованию пиразолов. Проведена оптимизация процесса синтеза пиразолов на примере бензилвинилового эфира и доступного гидразоноилхлорида (источник нитрилимина) в присутствии триэтиламина. Разработана новая процедура синтеза пиразолов и изотоп-экономичный метод получения 4,5-дидейтеропиразолов из доступных виниловых эфиров и их дейтерированных производных: D3-виниловый эфир – единственный источник дейтерия в данном процессе, дейтерированного растворителя в реакции не требуется. Удобно, что реакция проводится в простейшем сосуде – ампуле с крышкой (можно заменить на колбу с обратным холодильником). Получены данные о механизме взаимодействия нитрилиминов с виниловыми эфирами, установлена региоселективность процесса: реакция идет через образование 5-алкоксипиразолина. Реакция нитрилиминов с виниловыми эфирами была исследована с помощью квантово-химических расчетов и показано, что протекание реакции через региоселективное образование 5-алкоксипиразолина является предпочтительным, по сравнению с альтернативным путем (через 4-алкоксипиразолин). Предложена методика региоселективного получения 5-дейтеропиразолов. По материалам исследования опубликована статья в в журнале первого квартиля «European Journal of Organic Chemistry». Разработана удобная методология получения 1,2,3-триазолов и 4,5-дидейтеро-1,2,3-триазолов из соответствующих азидов и карбида кальция. Показано, что соли меди (II) – отличные катализаторы для реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения азидов к ацетилену. Применение двухкамерного реактора для разделения реагентов (смеси CaC2-D2O и азида с катализатором и основанием) позволило добиться высокой изотопной чистоты в получаемых 4,5-дидейтеро-1,2,3-триазолах. Установлено, что использование 1,4-диоксана позволяет добиться более высокой изотопной чистоты в синтезируемых с помощью 1,3-диполярного циклоприсоединения между соответствующими диполями и ацетиленом 4,5-дидейтеро-1,2,3-триазолах, 4,5-дидейтеропиразолах и 4,5-дидейтероизоксазолах, чем удавалось достичь ранее (даже в случае применения дейтерированных растворителей). 1,4-Диоксан является подходящим растворителем не только для реакций с 1,3-диполями, но и для процессов [4+2]- циклоприсоединения с участием 1,2,4,5-тетразинов и генерируемого из карбида кальция ацетилена или дидейтероацетилена. Показано, что заметная разница в конверсиях и выходах продукта наблюдается только в случае реакций с участием азидов. Для других субстратов эта разница сравнима с погрешностью измерений в ЯМР-спектрах. По результатам работы опубликована статья в «European Journal of Organic Chemistry». На основе взаимодействия 1,2,4,5-тетразинов и аналогов ацетилена разработано два подхода к пиридазинам и 4,5- дидейтеропиридазинам. Применение двухкамерного реактора в реакции 1,2,4,5-тетразина и его акцепторно-замещенных производных с генерируемым из смеси карбид кальция – вода (D2O) ацетиленом и дидейтероацетиленом позволило синтезировать соответствующие пиридазины и 4,5-дидейтеропиридазины с количественными выходами. Изотопная чистота получаемых таким путем 4,5-дидейтеропиридазинов составила 98-99%. Бензилвиниловый эфир и бензилтридейтеровиниловый эфир – отличная замена ацетилену в синтезе широкого спектра пиридазинов и 4,5-дидейтеропиридазинов, в том числе содержащих донорные заместители, из 1,2,4,5-тетразинов. Реакции проводились в 1,4-диоксане, чтобы избежать возможного протиево-дейтериевого обмена. Изотопная чистота 4,5-дидейтеропиридазинов, полученных из бензилтридейтеровинилового эфира – 95-98%. Квантово-химическое моделирование продемонстрировало, что в реакциях циклоприсоединения с участием 3,6-дизамещенных 1,2,4,5-тетразинов и ацетилена или бензилвинилового эфира, внедрение донорных заместителей в молекулу тетразина значительно повышает свободную энергию Гиббса процесса образования переходного комплекса, таким образом замедляя процесс циклоприсоединения. Результаты расчетов отлично согласуются с экспериментальными данными. Материалы исследований по синтезу пиридазинов опубликованы в журнале первого квартиля «Chemistry – An Asian Journal». Предложена удобная синтетическая процедура получения функционализированных 2-изоксазолинов и их 4,4,5-тридейтерированных производных. Анализ спектральных данных реакционных смесей и продуктов реакции 1,3-диполярного присоединения нитрилоксидов к виниловым эфирам показал, что данный процесс протекает региоселективно. Квантово-химические расчеты полностью подтвердили экспериментальные результаты, показав, что образование 5-алкокси-замещенного изоксазолина значительно более выгодно, чем его 4-функционализированного региоизомера. Региоселективная реакция циклоприсоединения между нитрилоксидами и виниловыми эфирами и дейтерированными аналогами позволила предложить способ селективного получения 5-алкокси-замещенных изоксазолинов и их D3-меченных производных. Разработанный метод был адаптирован для синтеза региоселективно-меченного 5-дейтеро-5-(н-децилокси)-3-(4-толил)-4,5-дигидроизоксазола. По результатам работы опубликована статья в «ChemistrySelect». Предложено несколько путей модификации 3,6-дигалоген-дизамещенных пиридазинов. Предложен простой и недорогой способ получения 3-бром-6-йодпиридазина и 3-йод-6-хлорпиридазина и 3-бром-4,5-дидейтеро-6-йодпиридазина, на основе взаимодействия 3,6-дибромпиридазина (или 3,6-дихлорпиридазина) с йодидом натрия. Показано, что система 1,4-диоксан – вода (тяжелая вода в случае дейтерированных субстратов) является подходящим растворителем для реакций 3,6-дигалоген-замещенных пиридазинов с неорганическим субстратом. Синтезированы производные пиридазинов, содержащие амино-группу, в том числе 4,5-дидейтерированные. Получен N'-(6-хлорпиридазин-3-ил)-4-толилсульфогидразид, являющийся структурным аналогом гидразинофталазинов, использующихся для лечения гипертензии. Показано, что 3,6-дихлорпиридазин реагирует с бензолсульфонамидом в 1,4-диоксане с образованием N-(6-хлорпиридазин-3-ил)бензолсульфонамина с невысоким выходом (33%).