Развитие стратегии однореакторного синтеза новых типов полициклических мочевин из ациклических предшественников – стереохимические аспекты реакций с привлечением современных методов ЦКП

В ходе выполнения проекта на примере реакций N-(2,2-диметоксиэтил)мочевин и продуктов их внутримолекулярной циклизации – имидазолин-2-онов – с электроноизбыточными (гетеро)ароматическими соединениями (сесамолом, 4-хлоррезорцином, 4-гидрокси-6-метил-2H-пиран-2-оном, 4-гидроксикумарином, 2,3-диметил-1-фенил-3-пиразолин-5-оном, 2-гидрокси-1,4-нафтохиноном) продемонстрировано, что эти производные мочевины могут выступать в качестве предшественников электрофильных частиц. На примере реакций имидазолин-2-онов с электрофильными реагентами (хлорбензофуроксанами, 1-сульфонил-2-этоксипирролидинами) показана их способность выступать и в качестве нуклеофилов. Впервые доказана двойственная реакционная способность имидазолин-2-онов, и разработаны региоселективные методы синтеза новых циклических мочевин, в том числе непредельных – 4-арилимидазолидин-2-онов и 4–гетероарилимидазолин-2-онов. Разработан регио- и диастереселективный метод синтеза полициклических производных мочевины – диимидазохинолиндионов и получены первые представители этого ранее неизвестного класса циклических мочевин. Разработанный метод базируется на обнаруженной в ходе реализации проекта внутримолекулярной циклизации тризамещённых N-(2,2-диметоксиэтил)-N-алкил-N’-арилмочевин с образованием имидазолин-2-онов и их последующей димеризации по типу реакции Поварова. Разработан новый эффективный и региоселективный метод синтеза бис(имидазолин-2-онов) – малоизученного и труднодоступного класса бициклических мочевин, основанный на циклизации дизамещённых N-(2,2-диметоксиэтил)-N’-арилмочевин в присутствии кислотного катализатора (трифторуксусной кислоты). Обнаружено, что вопреки общепринятым представлениям, введение к атомам азота имидазолин-2-онов электронодонорных заместителей, либо заместителей, способных к стабилизации (делокализации) положительного заряда, приводит не к повышению, а к понижению реакционной способности имидазолинонов в реакциях с электрофилами. Обнаружено, что реакция имидазолин-2-онов с генерируемыми in situ из бензилового спирта на основе пирокатехина о-метиленхинонами (реакция окса-Дильса-Альдера) в присутствии кислот Брёнстеда приводит к образованию ранее не описанных полициклических соединений – производных имидазохроманона. Установлено, что использование в качестве катализатора этой реакции кислоты Льюиса (трёхфтористого бора) приводит к образованию новых спиро-производных имидазолин-2-она – спиро[бензофуран-2,4'-имидазолидин]-2'-онов. Установлено, что взаимодействие N-(2,2-диалкоксиэтил)мочевин и имидазолин-2-онов с N-(4,4-диалкоксибутил)мочевинами с высокой региоселективностью приводит к образованию ранее неизвестного класса полициклических мочевин – тетрагидроспиро[имидазолидин-4,1'-пирроло[1,2-c]имидазол]-2,3'(2'H)-дионов. Обнаружена новая трехкомпонентная региоселективная реакция имидазолин-2-онов, кислоты Мёльдрума и ароматических и алициклических альдегидов, протекающая под действием света с длиной волны 420 нм. На основе обнаруженного превращения разработан метод синтеза ранее не описанных циклических мочевин, имеющих в своём составе карбоксильные группы – 2-((2-оксо-2,3-имидазолидин-4-ил)(арил)метил)малоновых и 3-(2-оксо-2,3-имидазолидин-4-ил)(арил)метил)-3-арилпропановых кислот. Обнаружена принципиально новая реакция получаемых in situ из производных имидазолин-2-тиона гипервалентных соединений серы – дихлорилиденсульфуранов – с электроноизбыточными π-системами (имидазолин-2-онами, фенолами, пиразолонами, гидроксипиридинами, гидроксипиримидинами, гидроксинафтохинонами). Разработан метод синтеза новых бис(гетероарил)сульфидов, имеющих в своем составе имидазольный цикл. Оценено воздействие синтезированных соединений на образование и формирование бактериальных биопленок с использованием в качестве тест-объекта штамма Acinetobacter calcoaceticus ВКПМ В-10353. Изучена антимикробная активность полученных соединений показало, что подавляющее большинство полученных соединений практически неактивно в отношении тест-штаммов микроорганизмов (бактерии Staphylococcus Aureus 209p, Escherichia Coli F-50, Pseudomonas Aeruginosa 9027, Bacillus Cereus 8035, грибы Aspergillus Niger BKMF-1119, Trichophyton mentagrophytes-1773, Candida Albicans 855-653). Изучена цитотоксичность полученных соединений в отношении нормальных (WI38, Chang liver) и опухолевых (M-Hela, HuTu 80) клеточных линий человека и показано, что большинство синтезированных производных циклических мочевин обладают умеренной цитотоксичностью в отношении опухолевых клеточных линий, в большинстве случаев сравнимой с цитотоксичностью препарата Арглабина. В ряду полученных соединений выявлено соединение-лидер, обладающее селективной цитотоксичностью в отношении опухолевых клеточных линий и малотоксичное в отношении нормальных клеток.