Научные основы образования и исследование реакций оригинальных полигетероциклических систем с биологической активностью и фоточувствительностью (промежуточный).

Основными объектами исследования в 2024 году являлись биологически активные соединения. Гетероциклические соединения играют важную роль среди активных в фармакологии природных и синтетических соединений. Они представляют собой ключевые компоненты многих лекарственных препаратов. Целью работы являлся синтез и исследование новых гетероциклических соединений, которые обладают потенциальной биологической активностью к различным мишеням. Одной из важных проблем медицины является появление штаммов бактерий и вирусов, устойчивых к действию традиционных лекарственных средств. Поэтому на первый план выходит разработка следующего поколения препаратов, в основе которых должны лежать новые платформы, конформационно-подвижные, изостерные природным продуктам и несущие полярные группы, способствующие связыванию с биомолекулами. Многие из противораковых препаратов, которые в настоящее время используются или проходят клинические испытания, были получены либо из природных источников, либо разработаны на основе природных веществ. Чаще всего эти вещества представляют собой соединения достаточно сложной структуры, которые могут быть получены только в результате многостадийного синтеза. Недавние достижения в синтезе сложных гетероциклических систем вызвали значительный интерес к разработке эффективных методов получения различных производных и структурных аналогов таких соединений. Реакции циклоприсоединения играют ключевую роль в органическом синтезе, способствуя образованию циклических соединений с желаемыми свойствами. В частности, реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения являются наиболее эффективными для построения гетероциклических систем различного строения. Использование стабильных или полученных in situ строительных блоков позволяет проводить их дальнейшую модификацию и диверсификацию. Например, азометин-илиды можно рассматривать как универсальные строительные блоки способные принимать участие в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения с широким спектром диполярофилов, в результате которых могут быть получены уникальные (поли)гетероциклические системы, что и было одной из целей настоящей работы. Широкий интерес в последнее время представляют триазолы – это пятичленные циклы с тремя атомами азота и двумя атомами углерода. Соединения на их основе широко применяются в медицине, фармацевтике, сельском хозяйстве. На этапе 2024 года они также были объектами исследования - были синтезированы многочисленные производные 1,2,3-триазола и проведена работа по квантово-химическим исследованиям колебаний структур тетразола. В последние годы значительное внимание уделяется химии сложных полифункциональных соединений, содержащих фрагменты азота, серы или кислорода. Среди гетероциклических соединений производные пиримидина привлекают внимание ученых благодаря высокой синтетической доступности и широкому спектру биологической активности. Введение фосфорного фрагмента может расширить спектр биологической активности, а также уменьшить токсичность, что и было продемонстрировано на этапе 2024 года. Поэтому создание новых фосфонилированных гетероциклических соединений является актуальным направлением органической химии. В рамках данной работы на основе методов in silico были выбраны полиядерные гетероциклические соединения, содержащие тетразольный цикл, с потенциальной противовирусной активностью, разработаны методы их синтеза. Также целевые соединения были исследованы in vitro в отношении вируса гриппа A/Puerto Rico/8/34 (H1N1). В рамках настоящей работы был синтезирован ряд солей 1,3- и 1,4-дизамещённых катионов тетразолия, изучен порядок их образования и взаимной изомеризации, а также проведены квантово-химические расчёты термодинамической стабильности ряда 1,3- и 1,4-дизамещённых катионов тетразолия и тетразол-содержащих карбенов. Сегодня биосовместимые и биоинспирированные четко определенные сополимеры со способностью образовывать наночастицы представляют большой интерес в качестве потенциальных систем доставки лекарств. На этапе 2024 года синтезированы новые биосовместимые сополимеры из мономеров с различной активностью и способных образовывать градиентные сополимеры путем полимеризации RAFT. В частности, сополимеризация N-винилсукцинимида (VSI) и O-холестерил(мет)акрилата (Ch(M)A), опосредованная S,S’-дибензилтритиокарбонатом (DBTTC), была тщательно изучена путем изменения соотношения мономеров и соотношения мономера к агенту RAFT. Были исследованы важные зависимости, такие как молекулярная масса и конверсия мономера в зависимости от времени, а также молярная доля мономерных звеньев как функция конверсии мономера. С целью расширения диапазона фармацевтических форм с пролонгированным действием осуществлен синтез сополисукцинатов 1-изопропиламино-3-(1-нафтокси)-2-пропанола (анаприлина) с применением сополимера винилового спирта с N-винилсукцинаминовой кислотой и разработаны с их использованием и привлечением полисахаридов (эфиры целлюлозы, крахмал) гидрогелевые композиции, апробация которых в модельных средах и на биологических объектах показала возможность их пролонгированного лечебного действия. На этапе 2024 года осуществлен синтез и комплексное изучение новых высокотермостойких светочувствительных композиций на основе поли(о-гидроксиамидов) для создания пленочных покрытий с повышенной «темновой» устойчивостью и пластичностью, которые очень востребованы при производстве изделий микроэлектроники. Разработан новый способ получения широко применяемого базового мономера для синтеза поли(о-гидроксиамидов) – 5,5’-метиленбис(2-аминофенола) с использованием реакции деметилирования коммерческого продукта – 4,4'-метиленбис(2-метоксианилина) в иодистоводородной кислоте. Продукт идентичен веществу, получаемому ранее реакцией конденсации о-аминофенола с формалином, и, в отличие от него, практически не требует очистки. Реакцией поликонденсации изофталоилхлорида со смесью полученного этим способом 5,5’-метиленбис(2-аминофенола) и 4,4'-метиленбис(2-метоксианилина), а также 1,8-диамино-3,5-диоксооктана при мольном соотношении диаминов 4:1, осуществлен синтез со-поли(о-гидроксиамида) с частично защищенными гидроксильными группами (ПОА-II) и со-поли(амидо-о-гидроксиамида) (ПОА-III) с гибким триэтиленгликолевым фрагментом. Разработан состав и изучены свойства светочувствительных пленкообразующих композиций на основе новых полимерных составляющих и светочувствительного компонента диазонафталинонового типа – ПАК-100К. Модификация полимерной составляющей на основе 5,5’-метиленбис(2-аминофенола) фрагментом с метоксигруппами повысила стойкость микрофоторельефа при щелочном постэкспозиционном проявлении пленки, а введение в базовую полимерную составляющую гибкого 3,6-диоксооктанового фрагмента позволит, с сохранением химической стойкости и термостойкости покрытия, улучшить пластичность сформированного пленочного микрофоторельефа. Для целей фотодинамической терапии раковых опухолей синтезированы и изучены тиоксантеновые красители и аза-BODIPY, которые обладают достаточно высоким квантовым выходом триплетов (до 0.9), поглощают свет в видимой области спектра, обладают флуоресценцией и фосфоресценцией, которые можно использовать для диагностики распределения красителя в пораженных тканях организма. В последнее время наибольшее развитие получил химический рециклинг полиэтилентерефталата (ПЭТ), в частности, гликолиз. Гликолиз представляет собой химическую реакцию взаимодействия ПЭТ с соединениями, которые имеют в своей структуре две и более гидроксильные группы. В результате этого процесса образуются олигоэфирполиолы, которые были использованы для получения ненасыщенных полиэфирных смол (НПС), в частности, олигоэфирмалеинатов. На основе данных олигоэфиров получены фотополимеризующиеся композиции (ФПК). ФПК – многокомпонентная смесь, в состав которой входят полимеризующиеся мономеры, олигомеры, инициаторы и специальные добавки (наличие и ассортимент которых определяется функциональностью материала). Фотополимеризация представляет собой процесс синтеза высокомолекулярного соединения посредством цепной реакции, инициируемой ультрафиолетовым (УФ) излучением. В процессе фотоотверждения композиция переходит из жидкого состояния в твёрдое, как правило, образуется трёхмерная пространственно-сшитая структура. Время, необходимое на этот переход, зависит от ряда факторов, среди которых тип и количество фотоинициатора, особенности реакционных групп и состав композиции, длина волны и интенсивность УФ-излучения. В результате отверждения таких композиций посредством радикальной полимеризации возможно получение функциональных материалов с разнообразными физико-механическими свойствами. Этот процесс реализуется с использованием аддитивных технологий, в частности, фотополимерной печати. Инновационные изделия, полученные таким образом, могут быть использованы в различных отраслях промышленности. Для доказательства строения новых полученных соединений использовался почти весь арсенал физико-химических методов: УФ-, ИК- и ЯМР спектроскопия (на ядрах 1Н, 13С, 31P, DEPT (90) 13C, HSQC), масс-спектрометрия. Оценка потенциальной биологической активности некоторых полученных соединений производилась с помощью программы PASS 2022, онлайн-ресурса mcule.com и метода 3-D QSAR (Quantitative structure–activity relationship). Методом эксклюзионной жидкостной хроматографии (ЭЖХ) определены молекулярные массы полученных полимеров. Формирование в пленках композиции микрофоторельефа осуществлялось фотолитографическим методом. in vitro MTS анализ для определения антипролиферативной активности синтезированных производных оксиндолов в отношении клеточных линий эритролейкемии человека (K562), острого Т-клеточного лейкоза (Jurkat), карциномы шейки матки (HeLa), меланомы (Sk-mel-2), аденокарциномы молочной железы (MCF-7), а также карциномы толстой кишки у мышей (CT26). Полученные сополимеры были тщательно охарактеризованы с использованием ряда физико-химических методов, таких как 1H ЯМР, 1H-13C и ИК-спектроскопия НПВО, гель-хроматография, статическое и динамическое рассеяние света, а также термогравиметрический анализ.