Экспериментальная разработка новых лекарственных средств для терапии злокачественных опухолей

Объекты исследования. Оригинальные производные 3-гидроксихиназолина (ПГХ) – индукторы ферроптоза, синтезированные в НИИ ЭДиТО ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; фитоладаптоген (ФЛА) и модифицированный ФЛА (МФЛА) – масляные экстракты 14 видов растительного сырья. Цель работы. Оценка ПГХ по химико-фармацевтическим и биологическим параметрам. Фитохимический анализ масляных экстрактов экспериментальных вариантов природной фармкомпозиции с применением ГХ-МС. Методы: тонкого органического синтеза, ВЭЖХ, ТСХ и препаративной колоночной хроматографии, ЯМР-спектроскопии, масс-спектрометрии; методы экспериментальной химиотерапии; газовая хроматография–масс-спектрометрия (ГХ-МС) с предварительным метилированием или силилированием образцов. Результаты. Разработаны парентеральные растворы для вновь синтезированных субстанций ПГХ OVF-108 и OVF-139, наработаны в объемах необходимых для проведения химико-фармацевтических и биологических исследований. Проведены химико-фармацевтические исследования ПГХ OVF-108, OVF-111, OVF-115, OVF-139 и эрастина, разработаны методики их количественного определения в экспериментальных моделях лекарственных форм (ЛФ). В результате скринингового изучения токсичности моделей ЛФ соединений на здоровых мышах определены токсические дозы для каждого ПГХ. Получены результаты по противоопухолевой (п/о) активности ПГХ в модельных растворах для внутривенного введения на перевиваемых опухолях мышей: меланоме В-16 (для OVF-108, в/в, 50 мг/кг пятикратно, торможение роста опухоли (ТРО) составило 98-77-50% в течение 7 дн.), аденокарциноме молочной железы Са-755 (OVF-139, в/в, 50 мг/кг, ТРО=78-68-59% в течение 12 дн.) и раке почки Renca (OVF-139, в/в, 40 мг/кг, ТРО=93-62% в течение 25 дн.). Оценен п/о эффект OVF-139 в монотерапии и в комбинации с цисплатином на модели подкожных ксенографтов меланомы MEL-P у иммунодефицитных мышей линии Balb/c nude (ТРО=53-63%, p<0,05). На основании хроматографического анализа ФЛА и МФЛА выбраны 15 основных химических соединений разрабатываемой фармкомпозиции, которые можно идентифицировать с помощью ГХ-МС.