Молекулярный дизайн редокс-активных гетероциклических систем – новых противоопухолевых агентов

Работа по Проекту осуществлялась по двум основным направлениям: синтез биоактивных фосфорорганических соединений и исследование их противоопухолевой и антимикробной активности. В рамках реализации первой части проекта разработан подход к дизайну потенциальных лекарственных кандидатов противоопухолевой фармакологической направленности, заключающийся в использовании модифицированной концепции пролекарств, формировании предпосылок к таргетному действию и объединению в одной молекуле нескольких фармакофорных фрагментов. Осуществлен масштабный синтез целевых полифармакофорных соединений, содержащих пространственно-затрудненный фенол, которые в нормальных условиях при нейтральном рН обладают антиоксидантной активностью и способны защищать здоровое микроокружение от окислительного стресса, а в условиях закисления среды, которое наблюдается в опухолях, способны метаболизироваться в высокотоксичные формы и приводить к гибели опухолевых клеток. В качестве дополнительных фармакофорных фрагментов нами были выбраны: бензофуроксан, который может быть как донором NO, так и агентом, индуцирующим апоптоз; изатин и дибензоксантен, биоактивные гетероциклические фрагменты с широкими возможностями модификации. Изучена возможность синтеза конъюгатов, содержащих ПЗФ фрагмент с лигандом PSMА на основе мочевин, связанных между собой полипептидной цепочкой, которые могут обеспечить направленное воздействие на патологические белки опухолевой клетки. Всесторонне изучена биологическая активность синтезированных соединений с целью понимания механизмов противоопухолевого действия веществ, включая способность приводить к деградации митохондрий и индуцировать апоптоз, ингибировать гликолиз - основной метаболический путь опухоли и влиять на окислительно-восстановительный баланс клетки. Основным результатом, который был определен, являлось обнаружение двойственного поведения фенолов: в условиях биохимической тест-системы на отдельных фрагментах биологической мембраны при нормальном pH было показано наличие высокой антиоксидантной активности за счёт способности соединений с ПЗФ улавливать свободные радикалы. Однако при внесении синтезированных молекулярных объектов к клеткам опухолевого происхождения проявлялось противоположное действие за счёт перехода фенола в его токсичную хиноновую форму. Это также подтверждалось данными, полученными в экспериментах по электрохимии. Выделено соединение лидер, обладающее полифункциональным спектром противоопухолевого действия, которое прошло in vivo испытания с использованием лабораторных животных с перевиваемыми опухолями. Несмотря на то, что первичные испытания на животных показали невыраженный результат и требуют необходимости подбора правильной лекарственной формы, дальнейший поиск противораковых препаратов в ряду гибридов на основе ПЗФ является перспективным.