"Разработка и развитие методов селективного синтеза новых групп практически полезных гетероциклических систем и лекарственных агентов на основе хемоселективных каталитических превращений растительных терпеноидов, алкалоидов, спиростанов и кумаринов"

Отчет 52 страницы, 3 табл., 7 рис., 14 схем, 88 лит. источников. ЛАМБЕРТИАНОВАЯ КИСЛОТА, УРСОЛОВАЯ КИСЛОТА, БЕТУЛИН, БЕТУЛОНОВАЯ КИСЛОТА, УРСОЛОВАЯ КИСЛОТА, ОРЕОЗЕЛОН, ФУРОКУМАРИНЫ, ТРИТЕРПЕНОИД-ФУРОКУМАРИНОВЫE ГИБРИДЫ, ДИОСГЕНИН, АЛКАЛОИДЫ, ЛАППАКОНИТИН, ГАРМИН, ЛУПИНИН, РЕАКЦИЯ АЗИД-АЛКИНОВОГО ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЯ, ОРГАНОКАТАЛИЗ, ТРЕХКОМПОНЕНТНЫЕ РЕАКЦИИ, РЕАКЦИЯ СУЗУКИ Объектами исследований при выполнении настоящего этапа проекта являлись бициклические дитерпеноиды (ламбертиановая и фломизоиковая кислоты), тритерпеноиды бетулин, бетулоновая и урсоловая кислоты, фурокумарин ореозелон, спиростанол диосгенин, дитерпеновый алкалоид лаппаконитин, карболиновый алкалоид гармин, хинолизиновый алкалоид лупинин. Цель работы: разработка методов направленных синтетических превращений указанных природных соединений и их производных с помощью современных синтетических методов и подходов. Разработаны методы синтеза химической библиотеки производных метилового эфира ламбертиановой кислоты содержащих 1-арил-1,2,3-триазол-4-ильный заместитель по атому углерода С-16 c использованием органокаталитической реакции метил 16-(метил-3-оксопропионат)-лабдатриена с органическими азидами на ключевой стадии. Новые соединения обладают значительной цитотоксичностью в отношении опухолевых клеток человека и не токсичны на нераковых эпителиальных клетках VERO. Наибольшее влияние указанные соединения оказывали на жизнеспособность клеток линии аденокарциномы молочной железы MCF7. Трехкомпонентной реакцией конденсации алкинов на основе амида бетулоновой кислоты с формальдегидом и вторичными аминами, включая пиперидин, морфолин, N-замещенные пиперазины, азепан, 1,4-оксазепан, пирролидин, азокан, диэтиламин, диизопропиламин, дибутиламин, в присутствии моногидрата ацетата меди в ТГФ синтезированы производные амида бетулоновой кислоты, содержащие 4-[3-(N-R)-аминопропаргилфенильный заместитель. Реакцией 1,3-диполярного циклоприсоединения алкина на основе амида бетулоновой кислоты с органическоми азидами в условиях катализа соединениями меди синтезированы N-{2-[4-(1,2,3-триазолил)фенил]-1-(метокси-карбонил)этил}- замещенные амиды бетулоновой кислоты. Предложен метод получения (22R,25R,Е)-3β-ацетокси-5α-гидроксиспирост-6-О-проп-2-ин-1-ил-оксима, реакцией которого с органическими азидами катализируемой соединениями меди(I) синтезирован обширный ряд (22R,25R)-3β,5α-дигидрокси-6-иминоксиметил(1,2,3-триазол-1Н-4-ил)спиростанов. Новые производные диосгенина обладали значительной цитотоксичностью в отношении клеток глиобластомы и рака шейки матки (МТТ-тест). Изучена трехкомпонентная реакция N-деэтиллаппаконитина с алкинами и формальдегидом, катализированная соединениями меди. Предложенный эффективный метод получения N-пропинил-N-деэтиллаппаконитина открывает возможности синтеза новых групп производных дитерпеновых алкалоидов по атому азота N-(20). Предложены эффективные методики получения 6-бром-8-ацетилгармина и изучены условия реакции Сузуки с арилборными кислотами. Синтезированы производные 6-арил-8-ацетилгармина и показана их перспективность в плане разработки новых антидепрессантов. Осуществлены превращения хинолизинового алкалоида лупинина с введением замещенных триазолильных заместителей. Найдены перспективные ингибиторы ацетилхолинэстеразы смешанного типа и противовирусные агенты. Важнейшие результаты за три года Синтезированы новые производные изопимаровой кислоты, содержащие алкилкарбоксильные заместители в положении С-4 и азидоарильные фрагменты в положении С-16 трициклического остова. Предложены методики получения новых макроциклические дитерпеноиды пимаранового типа, содержащие бис-1,2,3-триазольный или дипептидный и 1,2,3-триазольный фрагменты в линкерной цепи. Выявлены соединения, обладающие селективной цитотоксичностью в отношении опухолевых клеток человека. Реакцией азид-алкинового циклоприсоединения O-пропинилбетулоновой кислоты с 2-азидофуранокумаринами, катализируемой соединениями меди(I), синтезированы гибридные соединения, сочетающие фрагменты бетулоновой кислоты и фурокумаринов. Выбрано соединение-лидер, которое обладает иммунотропной активностью, повышая экспрессию ГМ-КСФ в костном мозге животных, а также восстанавливает относительное содержание Т-лимфоцитов в сыворотке крови после индукции иммуносупрессии. Введение исследуемого агента способствовало повышению экспрессии генов провоспалительных цитокинов (IL-1β, TNF-α) и усилению выработки p65-субъединицы NF-κB. Применение соединения может быть обосновано при вирусных заболеваниях печени (вирусный гепатит С и гепатоцеллюлярной карциномы).