РАЗВИТИЕ УСКОРИТЕЛЬНОГО КОМПЛЕКСА NICA И ФОРМИРОВАНИЕ ЗАДЕЛОВ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПРИКЛАДНЫХ КРОССДИСЦИПЛИНАРНЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

В отчёте представлены результаты фундаментальных и прикладных работ, проведённых в 2024 году в рамках государственного задания «Развитие ускорительного комплекса NICA и формирование заделов для проведения фундаментальных и прикладных кросс-дисциплинарных научных исследований». Биологическая часть данного проекта была направлена на изучение влияния облучения протонным пучком на клоногенные и опухолеобразующие возможности линий клеток рака молочной железы (РМЖ), в частности неметастатических клеток MCF7 и клеток высокоагрессивного метастатического трижды негативного РМЖ, MDA-MB-231. Мы сосредоточились на изучении поведения клеток, выживших после облучения протонами, чтобы выяснить, могут ли эффекты протонного облучения быть специфичными для различного типа клеток. Облучение протонным пучком продемонстрировало превосходящую эффективность в элиминации клеток обеих линий РМЖ по сравнению с гамма-облучением. Клетки MDA-MB-231 проявили наибольшую чувствительность к протонному облучению, о чем свидетельствует их значительно более низкая клоногенная выживаемость по сравнению с клеточной линией MCF7. В отличие от клеток MCF7, клетки MDA-MB-231 демонстрировали увеличение числа нерепарированных повреждений ДНК, индуцированных облучением, выявляемых по присутствию трех важнейших белков репарации двунитевых разрывов (ДР) – γН2АХ, 53BP1 и Rad51. Клетки MDA-MB-231, выжившие после облучения, показали более низкие уровни накопления маркера клеточного старения SA-β-gal и продемонстрировали заметное отсутствие энтоза по сравнению с потомством клеток MCF7, выживших после облучения. Гибридный фенотип эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП), наблюдаемый в сублиниях, выживших после протонного облучения, значительно повышает их способность к коллективной миграции в 2D условиях, хотя их инвазивная способность была снижена по сравнению с родительскими аналогами. Хотя доля опухолевых стволовых клеток (ОСК) CD44+/CD24- осталась неизменной в обеих сублиниях, выживших после облучения, следует отметить, что только выжившие после облучения клетки MCF7 показали двукратное увеличение доли клеток, позитивных по маркеру роста опухоли CD24. В то время как клетки MCF7 показали четкое образование и рост опухолевых сфероидов при культивации в фибриновом геле (3D-условиях), как родительские, так и выжившие после облучения клетки MDA-MB-231 не смогли сформировать сфероиды из-за деградации фибринового геля. Мы представляем убедительные доказательства, демонстрирующие значительную обратную корреляцию между экспрессией F-актина – индикатора жесткости клеток – в клетках, выживших после облучения, и их способностью поглощать наночастицы, чертой, связанной с метастатическим потенциалом. Наши результаты подчеркивают важную роль жесткости внеклеточного матрикса в этой сложной взаимосвязи. Выжившие после облучения клетки MDA-MB-231 продемонстрировали лишь минимальный рост опухоли в модели хориоаллантоисной мембраны куриного эмбриона (ХAM), что подчеркивает значительное снижение их опухолегенного потенциала in vivo. Протонное облучение, вероятно, является ключевым фактором, влияющим на механосенсорику двух различных линий клеток РМЖ. В более мягком микроокружении выжившие неметастатические и менее агрессивные клетки MCF7, по-видимому, приобретают прометастатические характеристики. Напротив, потомки сильно метастатических и более агрессивных клеток MDA-MB-231 заметно снижают эти характеристики в аналогичных условиях. Наши исследования подчеркивают проблемы использования мягких фибриновых гелей для дифференциации высокодеформируемых раковых клеток, которые могут демонстрировать повышенный метастатический потенциал. Это особенно очевидно для таких клеточных линий, как MDA-MB-231, которые секретируют факторы, разрушающие гель и разрушающие жесткость внеклеточного матрикса (ВМ). Наши исследования показывают, что облучение протонами с высокой линейной передачей энергии (ЛПЭ) значительно изменяет онкогенный потенциал линий клеток РМЖ in vivo, особенно по сравнению с их сингенными родительскими аналогами. Результаты наших in vitro и in vivo экспериментов превзошли все ожидания: они не только подтвердили превосходную эффективность облучения с использованием протонных пучков ин витро, но и впервые ин виво продемонстрировали их целевое применение в случае тройного негативного рака молочной железы человека. В части проекта, связанной с разработкой программных систем управления и контроля для экспериментов проекта NICA, работа велась в направлении развития программных систем, необходимых для получения в конечном итоге новых физических результатов. Визуализация данных является одной из важных вспомогательных задач при обработке результатов экспериментов по столкновению частиц. Существующие решения в данной области имеют ряд ограничений. Кроме того, многие решения опираются на программную систему обработки данных CERN ROOT, что затрудняет интеграцию со многими современными системами. В силу устаревания и закрытости экосистемы подобных решений, был сделан вывод о необходимости разработки новой системы визуализации физических событий. В качестве основы для разработки такой системы был выбран программный фреймворк VisionForge. Разработанная для физического эксперимента библиотека VisionForge использует собственную гибкую модель данных. Кроме того, в состав VisionForge входят библиотечные модули, позволяющие конвертировать данные формата ROOT в собственный формат VisionForge. Важным преимуществом VisionForge является гибкость архитектуры решений, создаваемых на его основе. Модель визуализации может быть сформирована на одном узле системы (сервере), а затем передана на другой узел для отображения на экране пользователя. При этом при изменении модели клиентским узлам будет передана только необходимая разница, а не актуальная модель в полном объёме. Это позволяет, например, отправлять и перерисовывать только данные о физическом событии, в случае если геометрия установки осталась неизменна. Использование VisionForge позволяет внедрить в систему ряд улучшенных функций пользовательского интерфейса, провести оптимизацию производительности и интеграцию сервиса с системой метаданных физический событий. Другие системы, разработка которых необходима для успешного сбора и обработки данных экспериментов NICA, включают в себя системы мониторинга (контроля состояния) программных сервисов, интерфейсов и баз данных, и интерфейсы доступа к базам данных эксперимента. В части проекта физики поляризованных пучков в ускорительном комплексе NICA была решена проблема сохранения поляризации протонов в диапазоне импульсов до 3,5 ГэВ/c в Нуклотроне с использованием слабого соленоида с интегралом поля до 50 мТл м и штатных корректирующих диполей, которая актуальна для реализации быстроцикличной инжекции поляризованных протонов из Нуклотрона в кольца коллайдера NICA. Идея метода основана на преднамеренном увеличении мощности спиновых целых резонансов для того, чтобы обеспечить их адиабатическое пересечение при ускорении протонов с темпом подъёма поля арочных диполей 0,6 Тл/с. Предложенный метод требует экспериментальной верификации. Такая проверка может быть выполнена в Нуклотроне, который оснащен всем необходимыми для этого оборудованием. Для проведения экспериментов на выведенных пучках решена проблема сохранения поляризации протонов с использованием частичных соленоидальных змеек. Изучена динамика спинового движения в зависимости от энергии в промежутке вывода поляризованных протонов при размещении частичной змейки с интегралом соленоидального поля около 20 Тл м во втором прямолинейном промежутке Нуклотрона. Предложена схема управления ориентацией поляризации во время транспортировки пучка протонов из Нуклотрона на выведенную мишень за счет использования продольного поля и вертикальных диполей с фиксированным бампом орбиты. Такая схема также актуальна для согласования направления поляризации в каналах транспортировки при инжекции протонов в кольца коллайдера NICA. Для проведения экспериментов с поляризованными пучками протонов и дейтронов разработана концепция высоко-эффективной системы поляриметрии во всем диапазоне импульсов коллайдера NICA, которая позволит измерять как степень поляризации, так и ее направление с необходимой точностью в «режиме реального времени» для каждого цикла работы ускорителей. Для оптимизации характеристик источника поляризованных ионов совместно с ОИЯИ разрабатывается низкоэнергетический Lamb-shift поляриметр для измерений поляризации протонного и дейтронного пучков. Также разрабатывается поляриметр для измерения поляризации дейтронов на дейтериевой мишени и поляриметр для измерения поляризации протонов на мишени литий-6. Для измерения поляризации во всем диапазоне импульсов комплекса NICA сформулировано предложение по созданию CNI-поляриметров для протонов и дейтронов с использованием тонкой внутренней мишени для Нуклотрона и коллайдера NICA.