Дизайн новых химических трансформаций с использованием нитроолефинов в качестве 1,4-диполей и последующее их применение для получения биологически активных препаратов

Рак является одним из самых распространенных заболеваний, приводящих к летальному исходу. Ежегодно регистрируется 9 миллионов новых случаев рака, и, по прогнозам, к 2030 году рак станет основной причиной смерти. Такой высокий уровень смертности отчасти объясняется отсутствием на рынке эффективных химиотерапевтических препаратов. Потребность в противораковых агентах с улучшенным фармакологическим профилем быстро растет, что подпитывает массовые синтетические исследования в этой области. Усилия нашей группы сосредоточены на разработке новых гетероциклических соединений с антипролиферативной активностью. В 2015 г. нами описан эффективный синтез 2-арил-2-(3-индолил)-ацетогидроксамовых кислот из индолов и нитроалканов в полифосфорной кислоте (ПФК). Эти соединения продемонстрировали многообещающую активность in vitro в отношении раковых клеток, устойчивых к апоптозу и множественной лекарственной устойчивости. Однако, исследования на животных с использованием этих соединения хоть и продемонстрировали неплохое действие на раковые опухоли у мышей, но период полувыведения оказался достаточно небольшим. Показано, что in vivo гидроксамовая кислота подвержена легкой глюкуронизации и последующему быстрому выведению активного лекарственного средства из плазмы крови. Эти результаты побудили нас искать более метаболически устойчивые аналоги. В рамках продолжающегося исследования химии 2-(3-оксоиндолин-2-илиден)ацетонитрилов, поиска их синтетического применения и разработки на их основе методов получения соединений с перспективными фармацевтическими свойствами нами было разработано несколько удобных, легко масштабируемых синтетических последовательностей, которые позволяют получить различные неизвестные ранее соединения. Так, реакция, инициируемая ультразвуком, или фотохимическая реакция 2-фенил-2-(3-оксоиндолин-2-ил)фенилацетонитрила приводит к образованию димерного эфира. Также, была представлена новая эффективная стратегия получения 2-(2-оксо-(арил/алкил)этил)-2-(арил/алкил)индолин-3-онов. Основываясь на этом методе, мы смогли также разработать надежную синтетическую последовательность получения в одну стадию ранее неизвестных тетрациклических N-конденсированных индолохинолонов, объединяющих в своем скелете, два, возможно, самых перспективных фармакофорных фрагмента. Кроме того, в ходе выполнения данного этапа, найден новый метод синтеза 2-арил-4-(1H)-хинолонов, основанный на оригинальной перегруппировке фенацилзамещенных индоксилов, генерируемых in-situ из цианобензилиндоксилов. В ходе выполнения этого этапа мы также определили возможность протекания подобных превращений с бинуклеофилами, а именно, с мочевиной и гуанидином. В ходе выполнения заключительной части этапа и проекта исследовалась биологическая активности соединений, полученных в ходе выполнения этапа и проекта в целом. Исследование индолил-2-ацетамидов показало значительное снижение активности по сравнению с 3-индолильным изомером. У некоторых соединений удалось обнаружить микромолярную активность. Синтезирована серия структурных аналогов 2-арил-2-(3-индолил)-ацетогидроксамовых кислот - амидов и оксазолинов. Мы обнаружили, что ключом к высокой активности в амидной серии соединений был 2-нафтильный заместитель в положении C-2 индола, тогда как в серии оксазолинов положительный эффект обеспечил тетралиновый фрагмент в той же позиции. Стоит отметить, что разработанные нами синтетические схемы получения данных соединений, позволяют осуществлять препаративный синтез больших коллекций структурно разнообразных аналогов, отличающихся количеством и положением заместителей. Ряд полученных соединений обладали субмикромолекулярной активностью по отношению к нескольким видам раковых опухолей и обладали очень высоким индексом селективности. ИО использовалось для анализа строения соединений: регистрация ЯМР- и масс-спектров, анализа кристаллической структуры.