Диазогетероциклы: новая платформа для скаффолд-ориентированного синтеза (заключительный)

В рамках отчетного периода проведена работа по синтезу широкого круга диазогетероциклических реагентов. С помощью модифицированных или вновь разработанных методов получены представители важных классов диазогетероциклических соединений – всего более 70 диазогетероциклов, подавляющее большинство которых ранее не были описаны. Предложен эффективный метод N-модификации NH-гетероциклов, содержащих диазогруппу, путем алкилирования спиртами в условиях реакции Мицунобу или под действием алкилгалогенидов. При попытке получения сульфо-аналога диазогомофталимида была обнаружена ранее неизвестная перегруппировка, происходящая в условиях реакции диазопереноса с образованием гетероциклического азида. Подробно исследован процесс термолиза 3-диазопиридин-2,4-дионов в присутствии иминов, а также различных нуклеофильных реагентов. Реакция с иминами протекает как тандем перегруппировки Вольфа и реакция Штаудингера, приводя к образованию спироциклических производных, сочетающих в своей структуре фрагменты гамма- и бета-лактама. Были найдены оптимальные условия проведения синтеза, изучено влияние заместителей в диазогетероцикле и имине. Реакция протекает диастереоселективно даже в случае наличия заместителя в положении 5 диазореагента, то есть с контролем сразу трех стереоцентров. Предположения о механизме превращения подкреплены результатами квантово-химических расчетов. Показано, что генерируемые в условиях термолиза гетероциклические кетены могут быть перехвачены различными N,О,S-нуклеофилами с образованием производных 2-оксопирролидин-3-карбоновых кислот. Продолжена работа по исследованию синтетического потенциала последовательности стадий ОН-внедрения, изомеризации и перегруппировки Кляйзена-Коупа с участием диазо(арилиден)сукцинимидов и аллиловых спиртов. Существенно расширен круг вводимых в реакцию диазореагентов и спиртов с заместителями в различных положениях цепи. Предложен эффективный метод получения новых производных триокосопирролидина. Привлекательность метода подчеркивается примерами с участием гамма-монозамещенных аллиловых спиртов с образованием продукта с двумя стереоцентрами в виде единственного диастереомера. Отдельные представители серии полученных соединений показали выраженную противотуберкулезную активность в in vitro тестах. Изучена Rh(II)-катализируемая реакция внедрения 3-диазопиридин-2-онов в связи Х-Н различных субстратов. Установлено, что в случае азотистых субстратов (Х = N) следует использованть более активный катализатор и повышенную температуру. Целевые соединения образуются в виде смеси цис/транс-диастереомеров, которая по окончании реакции внедрения превращается в транс-продукт под действием основания. Получена библиотека из 20 новых диастереомерно чистых полизамещенных пиридиновых производных, привлекательных с точки зрения исследования их профиля биоактивности. Показано, что взаимодействие 3-диазо-пирролин-2-онов с электронодефицитными ацетиленами приводит к образованию пиразолопиримидинов, а не спироциклических продуктов первоначального 1,3-диполярного циклоприсоединения. Установлено, что перегруппировка промежуточного спироцикла протекает уже при комнатной температуре. Реакции с несимметрично замещенными ацетиленами приводят к образованию смесей региоизомерных продуктов. Апробирована реакция с малеимидом, в результате которой было получено циклопропановое производное в виде единственного диастереомера. Процесс протекает путем 1,3-диполярного циклоприсоединения диазореагента к активированной двойной связи с последующей экструзией молекулы азота. Получена серия новых гетероциклических производных, привлекательных с точки зрения медицинской химии. С помощью развиваемого подхода на основе тандема реакций NH-внедрения/циклизации с участием амидов пропиоловых кислот синтезированы несколько новых спироциклических пирролинонов с применением диазогомофталимидов и диазо(арилиден)сукцинимидов. Продолжено изучение превращений с участием аллиловых и алленовых спиртов, включая тандем реакций ОН-внедрение/циклизация с участием ОН-субстратов, получаемых по реакции Бейлиса-Хилмана из акцепторнозамещенных алкенов и алленов. Эти превращения протекают в мягких условиях с образованием спироциклических производных, содержащих фурановый цикл или аллилзамещенных гетероциклов. По приглашению от редакции журнала Eur. J. Org. Chem. был опубликован обзор, посвященный рассмотрению методов построения гетероциклических систем с помощью каскада реакций ХН-внедрение/циклизация (http://doi.org/10.1002/ejoc.202400909). В продолжение успешной реализации подхода, основанного на формальном внедрении диазосоединений в связь С-СНО, эта редкая реакция была апробирована на примере других диазогетероциклов, обладающих достаточно высокой нуклеофильностью. Было показано, что 5-диазодигидроурацилы и диазобутиролактон могут образовывать продукты внедрения с хорошими выходами. Во многих случаях наблюдается конкуренция внедрений в связи С-С и С-Н исходного альдегида, однако с преобладанием более ценного компонента, содержащего формильную группу. В ходе заключительного этапа был апробирован синтез 1,2,4-триазолов с участием диазогомофталимидов и азлактонов. Эта реакция представляет собой редкий пример превращения с участием диазореагента, в котором происходит сохранение атомов азота диазогруппы с их включением в состав образующегося гетероцикла. Разрабатываемый метод позволяет синтезировать заданный региоизомер 1-замещенного триазола, что было продемонстрировано путем селективного синтеза двух региоизомерных производных. В 2024 году опубликованы 8 статей в высокорейтинговых журналах по синтетической органической химии, еще 1 манускрипт направлен в редакцию журнала Org&BiomolChem и 2 манускрипта находятся на стадии оформления. Результаты исследований были представлены на 2 международных конференциях в виде 4 докладов (1 устный и 3 стендовых). Все синтезированные соединения (более 200) полностью охарактеризованы и интегрированы коллекцию органических соединений, предназначенных для биологических испытаний. Отдельные образцы протестированы на антимикобактериальную и специфическую противоопухолевую активность.