Напряженные и реакционноспособные функционализированные циклы как многоцелевая платформа для каталитического и фотохимического синтеза N-гетероциклических соединений (заключительный)

- Разработан метод синтеза гидрохлоридов N-гидроксиакридинкарбимидоилхлоридов в качестве удобных предшественников нитрил-оксидов для получения производных 3-(акридин-9/2-ил)изоксазола через 1,3-диполярное циклоприсоединение к терминальным алкинам, 1,1-дихлорэтену и акрилонитрилу. Синтезированы азирины с заместителем акридин-9/2-ил, присоединенным напрямую или через 1,2,3-триазольный линкер к C2 азирина. Обнаружено, что трехчленные кольца гибридов акридин-азирин устойчивы к облучению в пограничной области УФ/видимый свет, несмотря на их длинноволновое поглощение при 320–420 нм, что указывает на то, что акридиновый фрагмент не пригоден в качестве антенны для передачи световой энергии для генерирования нитрил-илидов из азиринов для использования в фото-клик циклоприсоединении. Гибриды акридин-изоксазол, связанные по положениям C9–C5 или C7–C5 при облучении светом blue-LED, претерпевали присоединение к акридиновому фрагменту молекул растворителей-доноров водорода (толуол, о-ксилол, мезитилен, 4-хлортолуол, ТГФ, 1,4-диоксан и МТБЭ), давая 9-замещенные акриданы с хорошими выходами. Синтезированные гибриды акридин-азирин, акридин-изоксазол и акридан-изоксазол проявили цитотоксичность по отношению ко всем протестированным линиям раковых клеток (HCT 116, MCF7 и A704). (Galenko, E. E.; Novikov, M. S.; Bunev, A. S.; Khlebnikov ,A. F. Acridine–Isoxazole and Acridine–Azirine Hybrids: Synthesis, Photochemical Transformations in the UV/Visible Radiation Boundary Region, and Anticancer Activity. Molecules 2024, 29, 1538. DOI: 10.3390/molecules29071538, https://www.mdpi.com/1420-3049/29/7/1538). - Разработан метод синтеза азиринил-замещенных амидов Вайнреба (N-метокси-N-метил-2H-азирин-2-карбоксамидов) с выходами 35–94% реакцией N,O-диметилгидроксиламина с 2H-азирин-2-карбонилхлоридами, образующимися при каталитической изомеризации 5-хлоризоксазолов. Восстановление амидов азирина Вайнреба с помощью Red-Al затрагивает только связь C=N азирина и оставляет незатронутой группу C(O)NMeOMe, образуя стереоселективно 1-незащищенные 3-замещенные цис-N-метокси-N-метилазиридин-2-карбоксамиды. Разработанный подход является стереокомплементарным дополнением к ранее предложенному методу получения незащищенного транс-N-метокси-N-метил-3-фенилазиридин-2-карбоксамида. Амидная группа Вайнреба в синтезированных цис-N-метокси-N-метилазиридин-2-карбоксамидах была использована для получения цис-2-ацил-3-арилазиридинов реакцией с металлоорганическими соединениями. Реакция магнийорганических соединений с азиринил-замещенными амидами Вайнреба позволяет стереоселективно получать 3-арил-3-арил/гетар/алкил-N-метокси-N-метилазиридин-2-карбоксамиды; которые, в свою очередь, были использованы для получения соответствующих азиридинилкетонов. Реакция азиринил-замещенных амидов Вайнреба с объемными заместителями в 3-положении азирина с металлоорганическими соединениями протекает только по группе C(O)NMeOMe с сохранением связи C=N азирина с образованием 2-ацил-2H-азиринов. (Prokop’eva, I. N.; Tomashenko, O. A.; Matveeva, D. R.; Galenko, E. E.; Novikov, M. S.; Khlebnikov, A. F. Azirine Weinreb amides: preparation and use in the synthesis of 2-acylated aziridines and azirines.Tetrahedron, 2024, 167, 134255, DOI: 10.1016/j.tet.2024.134255, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0040402024004368). - Разработан диазоподход к функционализированным производным нафто[1,2-d]имидазола. Он включает новую реакцию ариламидинов с 2-(α-диазоацил)-2H-азиринами, приводящую к 5-арил-4-(α-диазоацил)-1H-имидазолам в мягких условиях с хорошими выходами. Механизм аннелирования азиринов амидинами обсуждается на основе расчетов DFT. Реакция протекает необычным образом путем расщепления связи C-C азирина, что позволяет перенести арильный заместитель из ариламидина в надлежащее положение ключевого промежуточного продукта синтеза нафто[1,2-d]имидазола. В условиях термолиза 5-арил-4-(α-диазоацил)-1H-имидазолы подвергаются перегруппировке Вольфа с последующей селективной 6π-циклизацией промежуточного кетена с образованием 3H-нафто[1,2-d]имидазолов, содержащих различные заместители в положениях 2,3,4,5,7,8,9. Кроме того, возможно изменение заместителей в положении 5 нафто[1,2-d]имидазолов посредством образования трифлатов и последующих реакций кросс-сочетания. Еще один гетероциклический фармакофорный скелет, 3H-фуро[3',2':3,4]нафто[1,2-d]имидазол, был легко получен с высоким выходом из метил 5-гидрокси-3H-нафто[1,2-d]имидазол-4-карбоксилатов с использованием O-алкилирования фенацилбромидами с последующим индуцированным основанием внутримолекулярным ацильным замещением в однореакторном режиме при комнатной температуре. (Zanakhov, T.O., Galenko, E.E., Novikov, M.S., Khlebnikov, A.F. Cyclocondensation of 2‑(α-Diazoacyl)‑2H‑azirines with Amidines in Diazo Synthesis of Functionalized Naphtho[1,2‑d]imidazoles. J. Org. Chem. 2024, 89, 8641−8655. DOI: 10.1021/acs.joc.4c00598, https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.joc.4c00598). - Разработаны две последовательности реакций для синтеза 3-арил-5-хлоризоксазол-4-карбонилхлоридов. Последние являются удобными предшественниками для получения 2H-азирин-2,2-дикарбоновых кислот и их производных, таких как амиды, эфиры и азиды, посредством Fe(II)-катализируемой изомеризации при комнатной температуре в 3-арил-2H-азирин-2,2-дикарбонилдихлориды с последующей их быстрой реакцией с O- и N-нуклеофилами при той же температуре. 3-Арил-2H-азирин-2,2-дикарбоновые кислоты были получены с выходом 64-98%, тогда как 3-(трет-бутил)-2H-азирин-2,2-дикарбоновую кислоту не удалось получить этим методом, поскольку изомеризация 3-(трет-бутил)-5-хлоризоксазол-4-карбонилхлорида не происходила при комнатной температуре, а при 80 °C протекала через образование нитрил-илида, который циклизовался в 2-(трет-бутил)-5-хлороксазол-4-карбонилхлорид. 3-Фенил-2H-азирин-2,2-дикарбоксамиды были получены с использованием первичных и вторичных аминов с выходом 53-84%, причем реакция является масштабируемой. Метиловые и этиловые эфиры 3-фенил-2H-азирин-2,2-дикарбоновой кислоты были получены с выходом 76-99% из 3-фенил-2H-азирин-2,2-дикарбонилдихлорида и метанола или этанола, но реакция более разветвленных спиртов не удалась. Такие эфиры могут быть получены из дикарбоновых кислот с использованием методов традиционной активации или реакции ОН-внедрения карбенов, образованных облучением соответствующего диазосоединения.(A. V. Agafonova, M. S. Novikov, A. F. Khlebnikov, Synthesis of 2H-azirine-2,2-dicarboxylic acids and their derivatives. Beilstein J. Org. Chem. 2024, 20, 3191–3197. DOI: 10.3762/bjoc.20.264, https://www.beilstein-journals.org/bjoc/articles/20/264 ).