Гетероаннелирование как инструмент синтеза новых азотсодержащих биоактивных молекул (заключительный)

За третий этап реализации проекта были выполнены исследования по всем запланированным направлениям. За отчетный период по результатам выполнения проекта опубликованы две статьи: Filippov I.P., Zakharov T.N., Grishin A.V., Khlebnikov A.F., Novikov M.S., Rostovskii N.V. DBU-Promoted Cyclizations of Cyclopentyl-Substituted Oxazapolyenes to Cyclopentapyridones and Hydroxypyrroles: Experimental and DFT Study. J. Org. Chem. 2024, 89, 15404–15413. DOI: 10.1021/acs.joc.4c00647 Titov G.D., Bunev A.S., Urusova S.V., Novikov M.S., Khlebnikov A.F., Rostovskii N.V. Rhodium-Catalyzed Double Dearomatization of 1,2,3-Triazole−Isoxazole Dyads: Synthesis of Nonfused 1H 1,3-Diazepines. Org. Lett. 2024, 26, 7828−7833. DOI: 10.1021/acs.orglett.4c02588 Одна статья принята к печати: Vasilchenko D.S., Shafeeva M.V., Rogacheva E.V., Kraeva L.A., Bunev A.S., Tretyakova T.P., Chistyi L.S., Rostovskii N.V., Trishin Y.G. Functionalization of terpene alcohols with 1-sulfonyl-1,2,3-triazoles: synthesis of N-(2-terpenyloxyethenyl/ethyl)sulfonamides. Mendeleev Commun., 2025, 35, DOI: 10.71267/mencom.7712 Одна статья находится на рецензировании в журнале Org. Chem. Front.: Filippov I.P., Novikov M.S., Rostovskii N.V. One-pot modular synthesis of 3-oxazolines from 2H-azirines, diazo compounds, and m-CPBA enabled by 2-azadiene–oxene (4 + 1) cycloaddition. Были исследованы границы применимости синтеза спиропроизводных оксиндола путем азиридинирования бензоилметилиденоксиндолов N-аминофталимидом и Pb(OAc)4 и последующего термолиза. Были протестированы различные заместители при атоме азота и в ароматической системе индола, а также в бензоильном фрагменте. В оптимизированных условиях был получен ряд из 9 целевых спироиндолооксазолов. В результате азиридинирования 3-бензилидениндолин-2-она N-аминофталимидом и Pb(OAc)4 были получены спироциклические азиридины с NH и NBoc фрагментом. При их нагревании происходит раскрытие азиридина по связи С‒С с 1,2-миграцией фталимидной группы и образованием имина. Аналогичным образом протекали реакции 4-арилиденоксазол-5-онов. Было продолжено исследование, посвященное синтезу производных 3-оксазолина путем реакции (4+1)-аннелирования 2-азабута-1,3-диенов c m-CPBA. Синтез проводили в однореакторном режиме, генерируя 2-азадиены из азиринов и диазосоединений. В результате был получен ряд из 19 оксазолинов с различными заместителями с хорошими выходами. В случае азадиенов, полученных из азирин-2-карбоксилатов и арилдиазоацетатов, реакция c m-CPBA приводит к образованию оксазолинов, содержащих дополнительный атом кислорода при C2, при этом мигрирует PMP-группа. В одном из случаев удалось хроматографически выделить промежуточный (1-азавинил)оксиран. Он является стабильным веществом, однако полностью превращается в оксазолин в присутствии каталитических количеств кислот. Квантово-химические расчеты (DFT, B3LYP/6-31+g(d,p)) показывают, что протонированный (1-азавиинил)оксиран является нестабильным и трансформируется без барьера в 2-азаалленильный катион. Циклизация этого катиона в протонированный оксазолин имеет низкий активационный барьер, и обе формы протонированного оксазолина энергетически сопоставимы с 2-азаалленильным катионом. После депротонирования образуется конечный оксазолин, который термодинамически значительно более стабилен, чем исходный оксиран. Rh(II)-катализируемой реакцией диазооксиндолов с бензальдоксимами получен ряд конденсированных оксазолов с умеренными выходами (4H-оксазоло[5,4-b]индолы и бензотиофеновый аналог). В ходе варьирования оксимов ранее был обнаружен альтернативный путь реакции в случае альфа-кетоальдоксимов, ведущий к нитронам. На данном этапе было продолжено исследование и получен ряд из 17 ранее неизвестных нитронов. Было продолжено исследование, посвященное реакциям 4-диазоизоксазол-5-онов. В реакции со стиролами был получен ряд из 4 спироциклопропаизоксазолонов в виде эквимолярной смеси диастереомеров. Полученные соединения являются мало стабильными и не всегда могут быть выделены хроматографически в чистом виде. Установлено, что реакция диазоизоксазолона с 2-аминопиридином, в которой образуется 4-(аминометилиден)изоксазолон, идет в различных растворителях, из чего следует, что дополнительный метилиденовый атом углерода возникает не из растворителя, а из второй молекулы диазоизоксазолона. Методика была применена для ряда диазоизоксазолонов, продукты были получены с низкими выходами. Аналогичная реакция с различными анилинами не протекает. В результате взаимодействия п-ментола, изоборнеола и аллобетулина с 1-сульфонил-1,2,3-триазолами в присутствии пивалоата родия получена серия N-(2-Терпенилоксиэтенил)сульфонамидов с Z-конфигурацией связи С=С, в молекулах которых находятся две фармакофорные группировки – терпенилоксильная и сульфонамидная. Из 15 полученных соединений только 4 с п-бромфенильным заместителем оказались устойчивыми. Для превращения в устойчивые производные было осуществлено их восстановление водородом в присутствии Pd/C. N-(2-терпенилоксиэтил)сульфонамиды получены с выходами 31–97% в виде эквимолярной смеси двух диастереомеров. Некоторые N-(2-терпенилоксиэтил)сульфонамиды проявили антибактериальную активность против S. aureus, превосходящую активность сульфаметоксазола. Также изучена их цитотоксическая активность на раковых клетках SK-BR-3, PC-3, A549, HCT116, A375 и клетках фибробластов легких (WI-26 VA4). Почти все исследованные вещества проявляют умеренную активность по отношению к раковым клеткам, при этом оказывая меньшее воздействие на клетки WI-26 VA4. Rh(II)-Катализируемая реакция 2Н-азирин–1,2,3-триазольной диады, включающей карбонилоксиметиленовый линкер, приводит к получению 1-азадиена, являющегося продуктом 1,2-миграции ацилокси группы, при этом азириновый фрагмент остается незатронутым. В реакция полученного 1-азадиена с п-хлортиофенолом образуется бициклический азиридин. Был получен ряд азирин-триазольных диад из пропаргиловых эфиров 2Н-азирин-2-карбоновых кислот и сульфонилазидов, и в оптимизированных условиях с использованием различных тиолов синтезирован ряд из 14 бициклических азиридинов в виде транс-диастереомеров с умеренными выходами. Контрольные эксперименты указывают на радикальный характер 1,4-присоединения тиола. Изучена цитотоксическая активность ряда имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидов, полученных на предыдущем этапе, на раковых клетках SK-BR-3, PC-3, A549, HCT116, A375 и клетках фибробластов легких (WI-26 VA4). Наиболее активными соединениями оказались бензильные производные, с умеренной активностью по отношению к раковым клеткам, для клеток SK-BR-3 и PC-3 была отмечена селективность по сравнению с клетками WI-26 VA4.