1,5-Гидридный сдвиг в химии гетероциклических соединений: новые структуры, катализаторы и пути применения

Содержание отчета: В отчете представлены результаты исследований, выполненных по проекту №20-73-10195 на выполнение научно-исследовательских работ по проекту. ("1,5-Гидридный сдвиг в химии гетероциклических соединений: новые структуры, катализаторы и пути применения."), заключенному с Российским Научным Фондом. Активно развивающиеся технологии биомедицинских исследований позволили далеко шагнуть в понимании строения и функции многих биологических систем и систем человеческих органов. Подобные знания позволяют создавать новые технологии лечения множества заболеваний, в частности, создавать более персонализированные подходы, учитывающие особенности каждого отдельного пациента, что особенно важно в случае наследственных и генетических, а также онкологических заболеваний. В то же время, совершенствование всех этих исследовательских методик невозможно без разработки соответствующих инструментов, важное место среди которых занимают многочисленные низкомолекулярные соединения. Среди последних стоит отметить разнообразные биологически-активные производные, которые могут представлять интерес как потенциальные лекарственные средства или вспомогательные вещества, а также как активные компоненты необходимые для исследовательской работы (например, ингибиторы разнообразных ферментов и другие вещества, аффинные к биологическим мишеням). Среди обозначенных веществ отдельно стоит выделить разнообразные спироциклические производные. Благодаря многим уникальными свойствам, исследование таких веществ является одним из трендов последнего времени в медицинской химии. В частности, отдельные представители данной группы веществ проявляют антибактериальную активность, причем данная активность проявляется даже в отношении полирезистентных микроорганизмов. В связи с этим, создание новых подходов к синтезу низкомолекулярных соединений, в частности спироциклических гетероциклических соединений, является важной задачей современной органической химии, решение которой непосредственным образом влияет на интенсивность развития современной медицины. Настоящий проект направлен на создание новых подходов к синтезу гетероциклических соединений, в том числе спироциклических, с использованием подходов С-Н активации, реакции гидридного сдвига и фотохимических превращений. 1) Проведены подготовительные работы по синтезу всех необходимых веществ. В результате разработан новый экономичный метод синтеза азоло[4,5-b]хинолонов и открыто неожиданное превращение фторбензонитрилов. 2) Изучена реакция стабильного иминиевого интермедиата гидридного сдвига с различными реагентами. Более подробно изучены реакции с ацетиленами и силил-цианидом. Проведен поиск каскадных превращений. Показано, что использование альдегидов, ацеталей или оснований Шиффа во всех случая ведет к образованию стирольных производных, которые, однако, образуются с плохим выходом и в виде смеси изомеров, что делает превращение малоперспективным. Показано, что введение функциональных групп в аминный фрагмент малонатов и арилиден-азолонов не позволяет провести какие-то каскадные превращения индуцируемые изначальным гидридным сдвигом. Для производных бензоилуксусных эфиров, обнаружен и изучен процесс дезалкилирования индуцируемый гидридным сдвигом и ведущий к формированию циклических енаминов. Изучена возможность проведения реакции гидридного сдвига и циклизации в ациклических субстратах – енаминах и производных углеводов. Для производных углеводов выявлено уникальное и перспективное превращение. 3) Изучена возможность вовлечения в реакцию производных с NH фрагментом. Для производных азидокоричной кислоты, а также производных малонового эфира с объемными группами установлена невозможность синтеза соответствующих исходных веществ в связи с протеканием побочных процессов внутримолекулярной циклизации (конденсация NH фрагмента и сложноэфирной группы). Для нитростиролов исходные соединения получены, но перспективных превращений связанных с 1,5-гидридным сдвигом/циклизацией не выявлено. Проведена работа по изучению 1,4- и 1,6-гидридных сдвигов для арилиден-азолонов и родственных веществ. Показано субстратзависимое различное направление превращения. 4) В отчетном периоде нами изучена возможность фототрансформации широкого набора производных. Обнаружена и изучена интересная реакция образования хроманов с циклопропановым фрагментом. Для арилиден-имидазолонов с вторичными аминными группами подробно изучено фотодивергентное превращение – в зависимости от длины волны облучения могут быть получены либо продукты 2+2 димеризации, либо спироиндолины. Изучена серия неожиданных превращений (2-формилфенил)оксиацетатов. Показано различное направление реакции для производных кислот или соответствующих им эфиров. Предложен механизм реакции, включающий в себя до трех стадий фотоактивации. 5) На примере нескольких веществ, синтезированных в рамках проекта, проведена работа по изучению биологической активности. Изучена потенциальная антибактериальная активность и противовирусная активность. Удалось обнаружить соединение-лидер оригинальной структуры, эффективное in vitro против вируса иммунодефицита человека 1 типа. Таким образом, реализация настоящего проекта позволила создать новые подходы к синтезу гетероциклических соединений, в том числе ранее неизвестных и недоступных. В частности, нам удалось выявить серию неожиданных фотопревращений, а также расширить методологию реакций гидридного сдвига. Результаты работ были опубликованы в серии статей в журналах СhemisrySelect, Химия гетероциклических соединений, Mendeleev Communications, Advanced Synthesis & Catalysis и Organic & Biomolecular Chemistry. Таким образом, по каждому направлению были достигнуты значимые результаты, соответствующие заявленному плану работ.