Разработка методов синтеза новых классов гибридных молекул на основе С60-фуллерена, квадрицикланов и 5Z,9Z-диеновых кислот - новая идеология в получении перспективных противоопухолевых препаратов

Предлагаемый проект направлен на развитие нового направления в разработке высокоэффективных противоопухолевых препаратов на основе функционально замещённых С60-фуллеренов, квадрицикланов и 5Z,9Z-диеновых кислот, а также разработке эффективных методов их ковалентного связывания и моделирования биологических свойств последних.Онкологические заболевания - одна из ведущих причин в структуре смертности трудоспособного населения во всем мире. В докладе Международного агентства по изучению рака (МАИР) при Всемирной организации здравоохранения («Всемирный доклад о борьбе с раком 2014 года»), который стал результатом сотрудничества более 250 ведущих ученых более чем из 40 стран, отмечено, что уровень заболеваемости раком во всем мире растет в геометрической прогрессии. По оценкам, в 2012 году заболеваемость раком возросла до 14 миллионов новых случаев в год. Ожидается, что в течение ближайших двух десятилетий этот показатель возрастет до 33 миллионов в год (ВОЗ). По прогнозам, число ежегодных случаев смерти от онкологических заболеваний за этот же период времени возрастет с 8,2 миллиона до 13 миллионов.К настоящему времени для лечения онкологических заболеваний используется огромное количество химиотерапевтических лекарственных средств, но большинство известных и широко применяемых в медицинской практике противоопухолевых препаратов чрезвычайно токсичны. При этом действующие вещества современных противоопухолевых препаратов не обладают достаточной избирательностью и поэтому приходится вводить их большими дозами (высокодозная химиотерапия), несмотря на то, что разница между их максимальной терапевтической и минимальной токсической дозами меньше, чем у большинства других лекарственных препаратов. В результате, при противоопухолевой лекарственной терапии нередко возникают побочные явления и осложнения.В связи с вышеизложенным разработка новых, малотоксичных и эффективных таргетных противоопухолевых препаратов является очень актуальным направлением современной фармацевтической химии.Учитывая перечисленные выше сведения в рамках данного проекта будут осуществлены следующие ориентированные фундаментальные исследования, сконцентрированные на двух ключевых направлениях:1. Первое направление опирается на выдвинутую нами оригинальную идею создания новых потенциальных противоопухолевых препаратов путем ковалентного связывания фуллерена и квадрициклана. Перспективность этого подхода обусловлена способностью фуллеренов к расщеплению ДНК при облучении ультрафиолетовыми лучами, а также расщеплению молекулы квадрициклана с разрывом углерод-углеродной связи в присутствии каталитических количеств ионов Pd или Pt с выделением более 300 ккал/моль энергии. На основании вышеизложенного мы предполагаем, что в результате интенсивного метаболизма раковые клетки будут более активно, чем здоровые, накапливать новые гибридные молекулы. При дальнейшем УФ-облучении и одновременном введении ионов Pd или Pt, например, в виде водорастворимых комплексов, гибридные молекулы будут расщепляться, оказывая, тем самым химиотерапевтическое и термическое воздействие на опухолевые клетки, что, как мы надеемся, приведет к гибели последних.2. Второе направление основано на обнаруженном недавно свойстве 5Z,9Z-диеновых кислот, выделенных ранее в микроколичествах из морских губок, селективно ингибировать один из ключевых ферментов клеточного цикла - топоизомеразу, что позволяет рассматривать данный класс соединений в качестве перспективных малотоксичных противоопухолевых и антибактериальных препаратов. Тем более, что в лаборатории каталитического синтеза под руководством член-корреспондента РАН Джемилева У.М. разработана оригинальная реакция каталитического гомоцикломагнирования алифатических и O-, N-содержащих терминальных алленов с помощью доступных реактивов Гриньяра под действием комплексных катализаторов на основе Ti, позволяющая в одну препаративную стадию получать симметричные и несимметричные карбоновые кислоты и их производные заданной структуры, содержащие в своей структуре 1Z,5Z-диеновую группировку, являющиеся предшественниками ацетогенинов и индолизидинов.В результате мы ожидаем, что успешное выполнение данного проекта позволит в будущем организовать производство принципиально новых инновационных противоопухолевых препаратов в нашей стране и занять достойное место на рынке фарминдустрии, а также перевести большинство онкологических заболеваний из ранга неизлечимых в разряд курабельных.