Таргетные препараты дендритного строения для высокоточного детектирования раковых клеток, гиперэкспрессирующих гены поверхностных рецепторов

Проблема специфического воздействия на опухолевые клетки в настоящее время не является решенной. На молекулярном уровне опухолевые клетки очень похожи на нормальные. В отличии от нормальных, опухолевые клетки, как правило, содержат на своей поверхности значительно большее количество трансмембранных белков-рецепторов ErbB семейства (HER/Neu/EGFR/ErbB). Гиперэкспрессия генов ErbB-рецепторов также во многом определяет усиленную пролиферацию клеток и негативные прогнозы развития заболевания. Существующие в настоящий момент химиотерапевтические препараты, в том числе и так называемые таргетные, не способны распознавать раковые клетки и действуют также и на здоровые, вызывая тяжелые побочные эффекты и плохую переносимость лечения.Настоящий проект посвящен созданию препаратов, связывающихся с клеткой только в том случае, когда целевые рецепторы гиперэкспрессируются и кластеризуются на ее поверхности, что часто происходит в случае раковых клеток. Для этого планируется при помощи сайт-направленного мутагенеза понизить константу связывания лиганда с целевым ErbB-рецептором как минимум на порядок либо использовать лиганды с исходно пониженной константой связывания. Восстановить связывание можно будет объединив через длинные спейсеры несколько лигандов (от 10 шт.) на дендритной матрице. В этом случае аддитивность слабых взаимодействий приведет к «восстановленному» связыванию. При этом связывание с нормальными клетками, где кластеризация рецепторов обычно минимальна, будет незначительным. Таким образом мы попытаемся создать препараты с дендритным строением, которые будут распознавать в основном раковые клетки, гиперэкспрессирующие ErbB-рецепторы. В результате планируется получить соединения с действительно адресным связыванием. Для достижения поставленных целей необходимо участие как химиков-синтетиков для синтеза дендритных матриц и функциональных соединений для модификации белковых препаратов, так и биохимиков и генных инженеров для получения рекомбинантных белковых лигандов для связывания с целевыми объектами, а также клеточных биологов для тестирования полученных препаратов на живых клетках. В рамках данного проекта планируется диагностическое применение дендритных соединений с флуоресцентными заместителями. В дальнейшем при помощи таких дендримеров к раковым клеткам можно будет доставлять препараты, обладающие терапевтическими свойствами, к примеру, порфирины для ФДТ, токсины, иммунитет-активирующие цитокины и т.д.