Новые гетероциклические синтетические блоки и методы в азаполиеновой стратегии синтеза азотистых гетероциклов

Проект направлен на разработку новых высокопроизводительных, селективных, легко масштабируемых и атом-экономных методов синтеза азотистых гетероциклов, перспективных для поиска эффективных лекарственных средств и новых материалов. Он предполагает проведение исследований в нескольких направлениях, объединенных общей азаполиеновой стратегией формирования гетероциклической системы. Суть ее заключается в использовании синтетически доступного азотсодержащего гетероциклического билдинг-блока с нечетным количеством атомов в цикле для построения нового гетероцикла через последовательность «трансформация цикла в азаполиен/циклизация». Одним из достоинств этого подхода является доступность исходных билдинг-блоков, представляющих собой 3-х или 5-ти членные гетероциклы со слабой связью N-С, N-O или N-N (азирины, изоксазолы, пиразолы, оксадиазолы и другие азолы и их оксопроизводные). Высокая гибкость этой стратегии в дизайне моноциклических, орто-конденсированных и мостиковых гетероциклических систем обеспечивается широкими возможности выбора как разных по природе участников реакций, так и самих процессов, используемых на каждом из трех этапов ее реализации: 1-й этап - формирование синтетического блока, 2-й этап - раскрытие его в азаполиен, 3-й этап – циклизация, формирующая целевой цикл. Ключевыми интермедиатами метода являются сопряженные азаполиены, химия которых только начинает свою историю, поскольку доступный круг этих интермедиатов остается довольно ограниченным, а реакционная способность некоторых известных представителей этого ряда соединений не всегда ясна, а тем более не всегда предсказуема. Для синтеза/генерирования азаполиеновых интермедиатов с необычной структурой, содержащих необычное сочетание или расположение в цепи заместителей или гетероатомов, а также азаполиенов с тремя и более сопряженными кратными связями или с тремя и более гетероатомими, нужны новые инструменты, позволяющие эффективно модифицировать исходные азириновые или азольные билдинг-блоки. В работе будет осуществляться поиск решения этой проблемы одновременно в двух направлениях. Одно из них подразумевает введение активных функциональных групп, включая элементорганические структурные фрагменты, в том числе, присоединенные к гетероциклу через атомы кремния, олова, серы, бора, которые позволяют проводить дальнейшую модификацию как исходного гетероцикла, так и промежуточного азаполиена. Второе – это введение готовых непредельных фрагментов в гетероциклический билдинг-блок, из которого этот фрагмент непосредственно переносится в сопряженную азаполиеновую систему, зачастую полностью меняя ее реакционную способность. В соответствии с этим, все исследование подразделяется на четыре направления, в каждом из которых основной акцент делается либо на новые пути модификации исходных гетероциклических синтетических блоков, используемых далее в дизайне новых гетероциклов, либо на разработку новых методов расширения цикла этих соединений с использованием реакций карбеноидов, фосфорсодержащих реагентов, свободных радикалов и соединений переходных металлов. Большой блок работ связан разработкой новых методов модификации азириновго цикла, включающих а) методы синтеза азиринов с элементорганическими Si-, Sn-, B- и S-заместителями; б) конструктивные методы введения функционализированных гетероциклических С-заместителей на основе неизвестных ранее азиринидных анионов и реакций кросс-сочетания; в) метод синтеза 2-азидоазиринов; г) методы синтеза азиринов с ониевыми (2-азиринилпиридиниевые, 2-азиринилазиниевые и 2-азиринилазолиевые соли). Кроме того будут изучены химические свойства синтезированных азиринов c акцентом на такие синтетически значимые реакции, как реакции перециклизации через раскрытие связи N-С2 действием карбеноидов, свободных радикалов, а также соединений переходных металлов. Важное направление работ связано с разработкой методов синтеза станнилированных изоксазолов как предшественников 4-станнилзамещенных 2-азабута-1,3-диенов и станнилированных азиринов, а также поиском новых методов синтеза и 2-изоксазолилзамещенных сульфониевых илидов и изучением их изоксазол-изоксазольных изомеризаций. Второй вектор планируемых работ, нацеленный разработку новых синтетических приемов формирования и циклизации азаполиенов, включает в себя исследование химии диазенилзамещенных изоксазолов и изоксазолонов как предшественников 6-фосфа-1,2,5-триазатриенов в синтезе 2Н-1,2,3-триазолов. Здесь также предполагается изучение реакций 1,2,3-триазолов с карбеноидами как нового пути к производным пиррола, имидазола, пиразоло[1,2-a][1,2,3]триазола и 1,2,3-триазолиевым илидам. Поиск новых эффективных подходов к синтезу N,O-гетероциклов на основе новых трансформаций галогенированных оксаазаполиенов, предполагает экспериментальное и теоретическое исследование химии новых 1,4-оксазиновых систем, 2-амино-1,4-оксазинов. Предлагаемые синтетические схемы на основе новой химии азаполиеновых интермедиатов и их предшественников, азиринов и азолов, создаст фундамент для дизайна моно- и полициклических азотсодержащих систем (2Н-азиринов, изоксазолов, пирролов, пиразолов, 2Н-1,2,3-триазолов, 1,4-оксазинов, различных пирроло-, имидазо- и 1,2,3-триазолоконденсированных орто-конденсированных систем и трициклических пирролиноконденсированных систем), позволит разработать ряд синтетических методов (введение азидной группы, пиридильных, азинильных и гетероциклических катионных заместителей, разнообразных С-заместителей и элементоорганических заместителей в азириновый цикл азиринкарбоксилатов и их аналогов, методы трансформации доступных производных изоксазолов, пиразолов, 1Н-1,2,3-триазолов в малодоступные производные пиррола и 2Н-1,2,3-триазола) и разрешить ряд теоретических проблем, связанных со строением и реакционной способностью карбанионов нового типа, азиринидных анионов, с механизмами реакций карбонил- и иминокарбеноидов с пиразолами и 1,2,3-триазолами, беспалладиевой реакцией Стилле 2-галогеназиринов, с механизмом генерирования бетаинов из 6-аминозамещенных 1-окса-4-азагексатриенов, с вопросом существования альфа-диазозамещеннх азометин-илидов и их возможностью генерировать Rh(II)-комплексы, с проблемой строения иминозамещенных триазолиевых илидов, природой процесса и ряда других. Решение этих проблем создаст предпосылки для новых точек роста не только в химии азаполиенов и в химии многих гетероциклических систем.