Медицинская химия в создании лекарств нового поколения для лечения социально-значимых заболеваний

Будут разработаны научные основы конструирования лекарственных препаратов для комплексной терапии и профилактики инфекционных заболеваний вирусной и бактериальной этиологии, а именно:- осуществлен молекулярный дизайн ингибиторов ферментов особо опасных вирусов (включая SARS-CoV-2), бактерий и грибков на основе замещенных азинов и азолоазинов, в том числе их дипептидных производных; синтезированы новые замещенные пиразины, пиримидины, 1,2,4,5-тетразины, азоло[1,2,4,5]тетразины, тиеноиндолы и индоло-карбазолы; получены новые потенциальные противовирусные и противотуберкулезные препараты с возможным тромболитическим или сахароснижающим действием;- предложены методы синтеза новых антимикробных агентов на основе фторсодержащих аналогов сульфаниламидных препаратов, которые будут обладать широким спектром действия и сочетать антибактериальное и противогрибковое действие;- синтезированы новые би-, три- и тетрациклические гетероциклические соединения, а также неприродные нуклеозиды на их основе, обладающие действием в отношении опасных вирусных заболеваний;- разработаны подходы к получению новых нитрозильных комплексов железа (НКЖ) с функциональными органическими N-, S-лигандами; выполнены исследования механизмов NO-донорной активности, получены физико-химические характеристики НКЖ; будет изучена взаимосвязь “структура–активность” НКЖ методами квантовой и молекулярной динамики; будут выполнены исследования in vitro антибактериальной и цитотоксической активности НКЖ и изучена корреляция между скоростью и количеством выделения NO и показателями цитотоксического и антибактериального действия; соединения-лидеры будут протестированы на клиническом материале антибиотикоустойчивой микрофлоры;- найдены новые эффективные противовирусные агенты на основе терпеноидов, проявляющие высокую активность в отношении вируса гриппа и вируса желтой лихорадки; для соединений-лидеров будет изучен механизм их действия; ожидается, что полученные результаты заложат надежный фундамент для химиотерапии широкого набора клинически важных ортомиксвирусов и флавивирусов, а химическое разнообразие разрабатываемых агентов позволит снизить вероятность возникновения перекрестной резистентности;- впервые будут синтезированы аналоги нуклеотидов пиримидинового ряда, в которых гетероциклический фрагмент (6-метилурацил, 1,3-диметилурацил, хиназолин-2,4-дион и др.) соединен с остатком D-рибофуранозы полиметиленовым линкером изменяемой длины, содержащим 1,2,3-триазоловое кольцо; ожидается, что синтезированные соединения проявят высокую противовирусную активность в отношении вирусов гриппа А;- будет создана система поиска препаратов для профилактики и лечения осложнений инфекционных заболеваний вирусной (включая COVID-19) и бактериальной этиологии с использованием методов органической химии, медицинской химии, биоинформатики, хемоинформатики, системной биологии, искусственного интеллекта и фармакологии; будет проведен анализ хемотипов соединений, синтезируемых участниками Консорциума, для определения их релевантности выбранным биомишеням коррекции иммунологических и тромбогенных нарушений, фенотипический скрининг на клеточных моделях отобранных по результатам виртуального скрининга с помощью нейросетевой модели мультитаргетных соединений, деконволюция мишеней действия активных соединений с использованием тандемного in silico и in vitro анализа, консенсусный прогноз ADMET характеристик соединений-лидеров, изучение протективного действия соединений-лидеров на животных моделях острого повреждения легких, оптимизация структур выявленных соединений для достижения оптимальной комбинации эффективности и безопасности; благодаря эффективной координации в цикле «синтез-прогноз-тестирование-анализ» будут выявлены соединения-кандидаты для доклинических и клинических испытаний в качестве средств борьбы с угрожающими жизни осложнениями COVID-19.В рамках решения задачи создания мишень-ориентированных препаратов для адресной и персонифицированной терапии онкологических заболеваний планируется:- разработать методы направленного синтеза перспективных эффекторов аденозиновых рецепторов для создания этиотропных препаратов, используемых при лечении онкологических заболеваний, сепсиса и других заболеваний с механизмом, основанным на воздействии на аденозиновые рецепторы;- разработать серию эффективных стимуляторов кроветворения, после биологических и фармакологических исследований которых будет отобрано соединение-лидер для создания препарата для поддерживающей терапии больных с выраженной цитопенией, в особенности, онкологических больных, прошедших курсы интенсивной химио- и радиотерапии (использование такого препарата в будущем позволит существенно снизить риск развития инфекционных и сердечно-сосудистых заболеваний у онкологических больных, улучшить качество жизни и уменьшить число летальных исходов);- создать новый бивалентный ингибитор монокарбоксилатных транспортеров МСТ4/МСТ1 и PI3K-Akt-mTOR сигнальных путей образования и утилизации молочной кислоты в опухолевых тканях, которая является ключевым метаболитом углеводного обмена опухолевых клеток, участвует в развитии резистентности к стандартной химиотерапии, усиливает инвазию клеток и стимулирует метастазирование (применение подобных ингибиторов в будущем позволит существенно повысить эффективность стандартных методов терапии онкозаболеваний, таких как химиотерапия и лучевая терапия); - впервые синтезировать библиотеку конъюгатов, построенных из структурных блоков терпеноидов, обладающих противораковой активностью, и Р–С-(фосфониевый, фосфиноксидный, фосфонатный) фрагментов, способных не только её усилить, но и обеспечить направленный транспорт в митохондрии раковых клеток; ожидается, что синтезированные конъюгаты проявят высокую противораковую активность в отношении широкой панели клеточных линий рака человека;- разработать средство доставки лекарственных препаратов в опухолевые ткани (на примере цитостатического препарата доксорубицина); разрабатываемое средство будет представлять собой материал типа «core-shell» на основе магнитных наночастиц с нанесённым на них SiO2 покрытием с высокой удельной поверхностью, обеспечивающей высокий уровень сорбции лекарственного средства, и PEG-оболочкой, создающей «stealth»-эффект по отношению к ретикулоэндотелиальной системе организма, что должно способствовать увеличению времени циркуляции препарата в кровеносном русле и повышению эффективности накопления средства доставки; будет проведена оценка эффективности доставки и высвобождения препарата, в том числе, под действием магнитного поля, и терапевтический эффект в опытах in vitro и in vivo.В рамках решения задачи разработки фундаментальных основ направленного конструирования нового поколения лекарственных препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний (НДЗ): будет реализована стратегия направленного конструирования нового поколения мультитаргетных препаратов, действующих на ключевые мишени патогенеза этих болезней; будут получены новые знания о роли и вкладе в явление нейродегенерации и нейропротекции отдельных нейротрансмиттерных систем и митохондриальных структур, процессов полимеризации тубулина и агрегации специфических белковых структур, антиоксидантного потенциала нервных клеток; будут синтезированы и выявлены группы эффективных нейропротекторных и когнитивно-стимулирующих веществ (хитов), структура которых будет оптимизирована с использованием широкого набора методов виртуального скрининга и компьютерного моделирования; будет определен механизм действия наиболее перспективных соединений и установлен спектр их физиологической активности на поведенческих моделях in vivo на трансгенных и нативных животных; наиболее перспективные соединения будут рекомендованы для последующих доклинических испытаний;будут найдены новые эффективные противопаркинсонические агенты, что может приблизить создание полностью оригинального эффективного лекарства для лечения болезни Паркинсона, отличающегося по принципу действия от всех использующихся в настоящее время противопаркинсонических препаратов; будут разработаны методики регио- и стереоселективных превращений терпеноидов, необходимые для получения целевых соединений, которые будут представлять и самостоятельный интерес с точки зрения синтетической органической химии и химии природных соединений;будут синтезированы азагетероциклические ансамбли ароматической и неароматической природы для создания перспективных соединений в отношении нейродегенеративных заболеваний.