"Разработка и развитие методов селективного синтеза новых групп практически полезных гетероциклических систем и лекарственных агентов на основе хемоселективных каталитических превращений растительных терпеноидов, алкалоидов, спиростанов и кумаринов"

Цель научного исследования: Изучение направленных синтетических трансформаций производных доступных растительных алкалоидов, сесквитерпеновых лактонов, фуранолабданоидов, трициклических дитерпеноидов, лупановых тритерпеноидов, фурокумаринов и стероидных соединений спиростанового ряда с использованием потенциала металлоорганической химии: Актуальность проблемы, предлагаемой к решению. Природные соединения являются богатым и неисчерпаемым источником биологически активных веществ и структур-лидеров для разработки терапевтических агентов, см. Koehn, F. E., Carter, G. T. The Evolving Role of Natural Products in Drug Discovery. Nat. Rev. Drug Discovery, 2005, 4, 206-220. Среди препаратов, разрешенных FDA к медицинскому применению в течение первых 15 лет наступившего столетия, более трети составляют соединения природного происхождения, см. Newman, D. J.; Cragg, G. M. Natural Products as Sources of New Drugs over the Nearly Four Decades from 01.1981 to 09.2019. J. Nat. Prod. 2020, 83, 770-803. Анализ мировой литературы позволяет судить о том, что низкомолекулярные растительные метаболиты, в число которых входят стероиды, алкалоиды, терпеновые соединения, флавоноиды и кумарины, в силу ряда побочных эффектов и недостаточной эффективности, в большинстве своем, могут найти медицинское применение только в виде полусинтетических производных, то есть, полученных частичной модификацией. Как видно, развитие методов направленных синтетических модификаций доступных природных соединений является актуальным и составляют хорошую основу для разработки новых лекарственных агентов. Описание задач, предлагаемых к решению: Исследование направлено на решение фундаментальной задачи разработки методов введения фармакофорных органических фрагментов в структуры доступных хиральных природных молекулы, включает получение фундаментальных данных о реакционной способности полифункциональных растительных веществ с использованием реакций, катализируемых комплексами переходных металлов или комплексами редкоземельных металлов (реакции кросс-сочетания, окислительного сочетания, Cu-катализируемая реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения, циклоизомеризации, Au- и Рd- катализируемые реакции циклоизомеризации, Со-катализируемая реакция циклосотримеризации и циклоолигомеризации). Задачи проекта по направлениям модификации можно представить следующим образом. 1. Поиск и разработка методов синтеза новых биологически активных полифункциональных производных доступных растительных метаболитов – лабдановых, пимарановых, абиетановых дитерпеноидов (ламбертиановая, фломизоиковая, изопимаровая, хинопимаровая кислоты) и лупановых тритерпеноидов. 2. Модификация сесквитерпеновых лактонов изоалантолактона и сантонина с введением гетероциклических фрагментов посредством реакций кросс-сочетения и циклоизомеризации. 3. Направленная модификация кумаринов с введением азотсодержащх гетероциклических фрагментов по положению С-3 с помощью реакций каталитического аминирования 3-галогенкумаринов (пеурутеницина), и СuAAC реакции азидов ореозелона и пуецнеданина с азидами. 4. Модификация пуриновых алкалоидов по положению С-8 (кофеин, теофиллин). 5. Изучение возможности использования синтетической последовательности катализируемое кросс-сочетание ацетиленовых кетонов – циклоконденсация для синтеза гетероциклических производных дитерпеновых и изохинолиновых алкалоидов, а также спиростанолонов. Изучение однореакторных методов и подходов, в том числе, включающих генерирование алкинонов в условиях реакции карбонилирования-кросс-сочетания доступных галогенпроизводных с ацетиленовыми соединениями. Предполагаемые результаты: Получение новых фундаментальных данных о реакциях, катализируемых комплексами переходных и редкоземельных металлов, с участием субстратов сложного строения. Развитие методов медицинской химии для обеспечения направленной модификации биологически активных веществ в целях создания перспективных лекарственных кандидатов Формирование фокусированных библиотек биологически активных соединений на основе лабдановых дитерпеноидов, трициклических дитерпеноидов пимаранового ряда, антра- и нафтохинонов, лупановых тритерпеноидов, кумаринов, спиростанов, пуриновых, дитерпеновых и изохинолиновых алкалоидов Создание инновационных лекарственных агентов для лечения и профилактики социально значимых заболеваний. Внимание будет уделено разработке эффективных методов синтеза новых соединений, перспективных в качестве селективных противоопухолевых, анальгетических, нейропротекторных, противовирусных агентов, антимикробных агентов