Фармакологическая регуляция репаративных процессов и факторов фенотипической вариабельности фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств

Действие существующих лекарственных средств основано преимущественно на протекции, либо управлении функциями сохранившихся в условиях патологии зрелых клеточных элементов. Однако данная концепция медикаментозного вмешательства при лечении болезней, связанных с недостаточностью систем клеточного обновления, является несостоятельной. В связи с этим перспективной является разработка фармакологических подходов к решению задач регенеративной медицины, основанных на принципе таргетного воздействия на регуляторные системы эндогенных регенераторно-компетентных клеток. Известно, что реализация функций прогениторных клеток происходит с участием систем внутриклеточной сигнальной трансдукции. Однако существуют лишь общие представления о внутриклеточных механизмах передачи сигналов управления функциями регенераторно-компетентных клеток (в том числе их пролиферации, дифференцировки, миграции, старения, трансформации, продукция гуморальных факторов и др.). В связи с этим представляется перспективным получение сведений о роли отдельных сигнальных молекул среди основных путей трансдукции сигнала в реализации функций прогениторных клеток нервной ткани и глиальных элементов в норме и при патологии, изучение возможности стимуляции нейро-, нейрито- и синаптогенеза при нейродегенеративных заболеваниях с помощью фармакологических агентов. Настоящее время характеризуется беспрецедентным возрастанием количества бесплодных браков, существенным увеличением доли мужского фактора в их структуре. К числу причин бесплодия, преодоление которых сегодня является проблематичным, относятся первичная недостаточность яичников, тестикулярная недостаточность, бесплодие, обусловленное патоспермией и другими патологическими состояниями, связанными с нарушениями функционирования родоначальных клеток репродуктивной системы. Потребность в средствах лечения указанных патологий в настоящее время возрастает, в то же время на фармацевтическом рынке отсутствуют эффективные лекарственные препараты такого плана. Несмотря на определенные успехи современных методов визуализации, лекарственного и хирургического лечения, повышение сроков выживаемости больных, до сих пор нет методов радикального излечения пациентов с циррозом печени. Поэтому поиск и разработка эффективных технологий дифференциальной диагностики и принципов персонифицированного лечения заболеваний печени остается актуальной медицинской проблемой. Возможное решение этих вопросов лежит в плоскости исследования и изыскания способов воздействия на стволовые/ прогениторные клетки ткани печени. Метаболизм ксенобиотиков может происходить в разных тканях и при участии различных ферментативных систем. При этом наиболее часто их трансформация происходит в клетках печени с участием ферментов семейства цитохрома Р450. Причем Р450 имеет множество отличных друг от друга изоформ, функционирование которых связано с определенными системами внутриклеточной сигнальной трансдукции. Однако роль отдельных звеньев внутриклеточной сигнализации в регуляции метаболизирующей ксенобиотики функции компетентных в этом отношении клеточных элементов до сих пор во много не известна. В связи с этим представляется актуальным исследование роли отдельных внутриклеточных сигнальных молекул в регуляции метаболизма ксенобиотиков клетками печени с целью разработки принципиально нового подхода (технологий) управления процессом их трансформации, в том числе для создания нового класса лекарственных средств – таргетных регуляторов метаболизма ксенобиотиков. Не менее актуальным является выявление, измерение и оценка биомаркеров, характерных и даже специфичных для проявления заболевания, которые могут быть использованы для диагностики, оценки эффективности лечения и, даже, прогноза течения. Поиск наиболее перспективных предикторов сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений среди маркеров повреждения эндотелия представляет большой научный интерес, поскольку эти исследования дают важную информацию относительно механизмов и тяжести эндотелиальной дисфункции, а также стратификации рисков сердечно-сосудистых заболеваний. Не меньший интерес представляет и нацеленность на диагностику и лечение эндотелиальной дисфункции при остром респираторном дистресс синдроме, кардинально меняющем состояние системы гемостаза вплоть до тромбообразования в микроциркуляторном русле легких. Соответственно поиск диагностических биомаркеров и проведение таргетной (в зависимости от выраженности изменений в звеньях системы гемостаза) лекарственной профилактики и терапии, может обеспечить повышение ее эффективности. В ходе реализации НИР планируется вскрыть роль сигнальных молекул в определении пролиферативно-дифференцировочного статуса родоначальных клеток и секреторной активности клеток-регуляторов регенерации нервной ткани. При изучении клеток-регуляторов будут установлены ключевые закономерности участия основных сигнальных каскадов и их роль в трансляции внутриклеточных сигналов, участвующих в контроле продукции нейротрофных факторов астроцитами, олигодендроглиоцитами и элементами микроглии в условиях in vitro. Предполагается определить возможность управления ростовым потенциалом нейральных клеток-предшественников и секреторной активностью глиальных элементов нервной ткани с помощью модификаторов (ингибиторов) активности отдельных сигнальных молекул в условиях in vitro. Будет экспериментально установлена эффективность новых лекарственных средств на основе регуляторов функциональной активности источников пролиферативного пула при первичной недостаточности яичников, при тестикулярной недостаточности, обусловленных истощением оогенеза и сперматогенеза соответственно. Предполагается получить данные об эффективности использования антиоксидантных препаратов из группы пространственно затрудненных фенолов при мужском бесплодии, обусловленном ДНК-повреждением сперматозоидов, при патоспермии и воспалительных заболеваний предстательной железы. Результаты исследований откроют перспективы разработки принципиально новых эффективных подходов и таргетных средств терапии нейродегенеративных заболеваний, а также могут стать основой для создания лекарственных средств, предназначенных для стимуляции репродуктивного потенциала мужского и женского организма, которые будут востребованными в андрологической, гинекологической и урологической практике. Ожидается получить данные о возрастных особенностях и механизмах регуляции предшественников гепатоцитов, эндотелиальных прогениторных клеток, мезенхимальных стволовых клеток и гемопоэтических стволовых клеток у лабораторных животных при моделировании цирроза печени. Предполагается представить новый подход ускорения регенерации поврежденных токсическими соединениями гепатоцитов с учётом возрастных особенностей функционирования ткани печени и ее стволовых / прогениторных клеток. В ходе реализации НИР будут получены новые сведения об участии ряда сигнальных молекул в регуляции метаболизирующей ксенобиотики (в основном посредством системы Р450) функции клеток печени. Будет изучена возможность управления трансформацией веществ в организме путем таргетной регуляции внутриклеточной сигнальной трансдукции. Планируется выявить наиболее перспективные предикторы сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений среди маркеров повреждения эндотелия, исследовать влияние отдельных маркеров дисфункции эндотелия на развитие патологических процессов, оценить их изменения при фармакотерапии. Будет изучена возможность таргетной коррекции нарушений, вызванных развитием острого респираторного дистресс синдрома. В эксперименте и клинике будет изучена сопряженность фармакокинетики и фармакодинамики ряда противотромботических лекарственных средств и показана возможность повышения их эффективности путем изменения дозы и дискретности назначения.