Каталитические системы для окислительной функционализации сложных органических субстратов: взаимосвязь между реакционной способностью активных частиц и хемо- и региоселективностью окисления

Селективное окисление алифатических С-Н групп сложных органических соединений на поздних стадиях синтеза является перспективным подходом, способным существенно рационализировать и упростить создание новых лекарственных препаратов. Осуществимость подобных превращений с использованием сравнительно простой каталитической системы Fe(PDP)/H2O2/CH3COOH (Рис. 1) была продемонстрирована White c соавторами (PDP –N4-донорный аминопиридиновый лиганд, СH3COOH – добавка, необходимая для улучшения активности и селективности окисления; White et al., Science 2007, 318, 783; 2010, 327, 566; J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 14052; 2018, 140, 13988). Предполагается, что активными частицами окисления являются возникающие в реакционном растворе оксокомплексы железа(V) [(L)Fe(V)=O(OCOCH3)]2+. Нам впервые удалось методом ЭПР зафиксировать такие частицы 1а, 2а, 3а и 4а (Рис. 2) в четырех каталитических системах Fe(s-PDP)/H2O2/CH3COOH, где Fe(s-PDP) – комплекс железа, содержащий в пиридиновых кольцах s-PDP-лиганда различные заместители: m-Me2-p-OMe (1); m-Me-p-OCH2CF3 (2); p-NMe2 (3); p-N(CH2)4 (4) (Рис. 1), и показать что обнаруженные частицы реагируют с циклогексеном и циклогексаном при низкой температуре (-70...-40 C) (Talsi et al., ACS Catal. 2015, 5, 2702; ACS Catal. 2018, 8, 5255; ChemCatChem 2018, 10, 4052; ChemCatChem 2019, 21, 5345; Mol. Catal. 2021, 502, 111403). Спектры ЭПР оксокомплексов железа(V) 1а и 2а (g1 = 2.07, g2 = 2.01, g3 = 1.96) характерны для комплексов железа в низкоспиновом (S = 1/2) состоянии, тогда как спектр ЭПР оксокомплексов 3а и 4а (g1 = 4.30, g2 = 3.69, g3 = 1.96) соответствует высокоспиновому комплексу железа (S = 3/2). Низкоспиновые оксокомплексы железа(V) проявили более высокую реакционную способность в реакции отрыва атома водорода С-Н группы циклогексана, по сравнению с высокоспиновыми оксокомплексами железа(V) (Talsi et al., Chem. Eur. J. 2021, 27, 7781). Одной из основных задач данного проекта является изучение взаимосвязи между реакционной способностью оксокомплексов железа(V) и их хемо- и региоселективностью в окислении С-Н групп ряда сложных биологически активных соединений (Рис. 3). Для решения этой задачи необходимо иметь возможность целенаправленно изменять реакционную способность активных частиц окисления и контролировать, как эти изменения сказываются на хемо- и региоселективности окисления. Для настройки реакционной способности (а следовательно и селективности) оксокомплексов железа(V) в отношении определённых С-Н групп биологически активных соединений будут применяться следующие подходы: (а) изменение строения координационного каркаса тетрадентатного лиганда (будут изучаться комплексы с лигандами типа BPMEN, BPMCN, TPA, PDP, iQDP, Рис. 4); (б) изменение природы заместителей в пиридиновых кольцах тетрадентатного лиганда; (в) использование добавок кислот Бренстеда и Льиса, которые могут существенно влиять на реакционную способность оксокомплексов железа(V) за счёт, предположительно, протонирования функциональных групп тетрадентатного лиганда, либо координации к перферрильной группе; (г) использование различных карбоновых кислот RCOOH в качестве каталитических добавок, сила и пространственное строение которых может влиять на реакционную способность активной частицы [(L)Fe(V)=O(OCOR)]2+; (д) использование бета-полифторированных спиртов в качестве растворителей, что позволяет повысить электрофильность оксокомплексов железа(V) и одновременно увеличивает хемоселективность гидроксилирования С-Н групп за счёт подавления окисления спиртовых групп субстрата в кето-группы. Каталитические системы (L)Fe/H2O2/RCOOH предоставляют исследователям редкую возможность прямого наблюдения активных частиц окисления (методом ЭПР) и изучения их реакционной способности по отношению к алифатическим С-Н группам органических субстратов. В качестве характеристики активности оксокомплекса железа(V) в реакции отрыва атома водорода от алифатической С-Н связи предполагается использовать величину константы скорости второго порядка k2 реакции этого оксокомплекса с С-Н группой циклогексана. Будет установлена взаимосвязь между величиной k2 и селективностью окисления ряда сложных органических соединений, представленных на Рис. 3, каталитическими системами (L)Fe/H2O2/RCOOH. В качестве катализатора (L)Fe будет использоваться широкий набор комплексов железа, примеры которых представленны на Рис. 1 и 5. Биологически активные соединения наряду с алифатическими С-Н группами часто содержат ароматические группы. Наличие ароматических групп в окисляемом субстрате может приводить к быстрой дезактивации комплекса железа, поскольку возникающие в результате ароматического С-Н окисления фенолятные группы Ar-OH прочно координируют к атому железа и тем самым выводят его из каталитического процесса. Один из способов преодоления этой проблемы состоит в уменьшении электрофильности активных частиц окисления – оксокомплексов железа(V). Уменьшение электрофильности приводит к уменьшению реакционной способности оксокомплексов железа(V) как в алифатическом, так и в ароматическом С-Н окислении. Если при этом реакционная способность в ароматическом С-Н окислении уменьшается значительно сильнее, чем реакционная способность в алифатическом С-Н окислении, то может быть реализовано алифатическое С-Н окисление в присутствии ароматических С-Н групп. Для проверки этой гипотезы каталитические системы (L)Fe/H2O2/RCOOH, где (L)Fe = Fe(PDP), 1, 2, 3, 4 (Рис. 1), в которых возникают различающиеся по активности оксокомплексы железа(V), будут сопоставлены в окислении сложных субстратов, содержащих различные типы С-Н групп, таких как эстрона ацетат (Рис. 3), ибупрофен, тетралин (Рис. 6). В результате будут установлены факторы, учёт которых позволит разработать каталитические системы на основе комплексов железа для селективного алифатического С-Н окисления в присутствии ароматических групп. Кроме того, предполагается найти подходы к селективному окислению ароматических С-Н групп в присутствии алифатических С-Н групп, путём варьирования как электронных, так и стерических свойств входящего в состав катализатора аминопиридинового лиганда. Биомиметические каталитические системы на основе комплексов железа и пероксида водорода часто характеризуются низким числом оборотов, что может осложнять их практическое использование (в особенности в случаях, требующих максимально полной очистки окисленных продуктов от следов металлов). В поисках более производительных каталитических систем для хемо и региоселективного С-Н окисления, помимо каталитических систем на основе комплексов железа, будут исследоваться каталитические системы на основе аминопиридиновых комплексов никеля (Рис. 7). В качестве окислителя будут использоваться пероксид водорода и органические пероксокислоты. Предварительные эксперименты показывают, что окисление бензильных С-Н групп подобными каталитическими системами протекает эффективно и с высокой селективностью, не затрагивая при этом ароматического ядра. Будет изучена взаимосвязь между природой окислителя, растворителя, каталитических добавок, строением лиганда и активностью и селективностью окисления. Будет предложен возможный механизм окисления каталитическими системами на основе комплексов никеля.