Разработка метода оценки распределения компонентов сложных органических смесей и их метаболитов в тканях и биологических жидкостях для прогнозирования молекулярных мишеней их действия in silico

Применение природных биологически активных веществ и материалов на их основе является перспективным для создания новых фармакологических субстанций. В то же время из-за большого структурного разнообразия и богатства молекулярного состава отсутствуют надежные методы изучения фармакокинетики и фармакодинамики их индивидуальных компонентов. Единственным методом, способным описать такие системы на молекулярном уровне, является масс-спектрометрия ионного циклотронного резонанса с преобразованием Фурье (МС ИЦР ПФ). Благодаря рекордной разрешающей способности МС ИЦР ПФ позволяет однозначно приписывать элементный состав всем молекулам в составе сложной смеси. Однако ограничением данного метода является толерантность к структурным изомерам, поэтому с помощью МС ИЦР ПФ можно получить лишь косвенную информацию о строении молекул. Отсутствие достаточной информации о структуре веществ препятствует применению метода жидкостной хромато- масс-спектрометрии для исследования распределения индивидуальных компонентов в тканях и биологических жидкостях из-за интерференции с метаболомом. В связи с этим применение методов изучения биологической активности in silico также затруднено, так как для поиска возможных молекулярных мишеней действия необходима информация о структуре индивидуальных компонентов (Jenkins et al. 2006. Drug Discovery Today: Technologies, 3(4), 413-421). Следовательно, механизмы действия биологически активных природных смесей остаются неизвестными. Это препятствует созданию на их основе лекарственных препаратов. Поэтому большую популярность приобретают методы исследования природных веществ, основанные на масс-спектрометрии высокого разрешения в сочетании с селективным изотопным мечением, позволяющими определять наличие определенных структурных фрагментов даже в соединениях в очень низких концентрациях (Zherebker et al., Anal. Bioanal. Chem., 2017, 409(9), 2477-2488). Применение методов селективного изотопного обмена в сочетании с МС ИЦР ПФ позволит с одной стороны описать структуру индивидуальных компонентов сложных смесей, а с другой – позволит идентифицировать их в тканях и экскретах лабораторных животных за счет обогащения стабильными изотопами. Поэтому данный проект направлен на разработку методов установления распределения компонентов сложных органических смесей в тканях и биологических жидкостях. В рамках исследования будет предложен набор методик для определения структурных фрагментов индивидуальных компонентов сложных органических смесей и прогнозирования спектра биологической активности с помощью in silico поиска в открытых базах данных химических соединений. Идентификация индивидуальных компонентов в экстрактах из внутренних органов позволит предложить молекулярные мишени биологического действия, наблюдаемого in vivo. Предложенные в проекте подходы могут найти применение в исследованиях, посвященных построению моделей структура-свойство, структура-активность для сложных смесей, в том числе природного происхождения.