Разработка новых фторуглеродных аза-гетероциклов в качестве противоопухолевых агентов и средств их адресной доставки

Разработка фундаментальных основ для создания и внедрения новых эффективных противоопухолевых препаратов позволяет уменьшить бремя социально значимых онкологических заболеваний. В настоящее время разработка новых эффективных лекарственных препаратов часто затрудняется низкой биодоступностью, избирательностью противоопухолевого действия получаемых биологически активных соединений, оказывающих впоследствии нежелательные побочные эффекты. Отдельную проблему представляет разработка материалов как системы адресной доставки и восстановления дефектов, возникающих после удаления опухоли с частичной резекцией ткани. Такие материалы должны обладать противоопухолевой активностью, при этом способствовать регенерации тканей и не вызывать избыточных иммунных реакций, таких как воспаление и отторжение. С точки зрения разработки средств адресной доставки – применение материалов, подвергающихся слишком длительной деградации, снижает эффективность лекарственной терапии, так как снижается скорость и объем поступления лекарственного средства в ткань или системный кровоток. Проект направлен на решение проблемы увеличения продолжительности жизни онкологических больных с помощью создания новых эффективных противоопухолевых препаратов с улучшенной биодоступностью и селективностью и материалов на их основе для таргетной терапии. Предлагаемый проект представляет собой комплексное междисциплинарное исследование, включающее молекулярное конструирование, синтез на основе химических модификаций оригинальных гибридных структур, имеющих в своем составе фармакафорные группировки, оценку спектра биологической активности новых соединений, метод электроспиннинга для получения материалов на основе биоразлагаемых полимеров с включением биологически активного вещества. В качестве базовых фармакофоров для создания гибридных структур, будут использованы производные нингидрина (2,2-дигидроксииндан-1,3-диона) и инденохиноксалина, обладающие противораковой активностью. В проекте будет использована концепция замены связи C-H на связь C-F путем органического синтеза, поскольку замещение атомов водорода бензольных (и иных ароматических) фрагментов атомами фтора часто модифицирует физико-химические, биологические, в том числе фармацевтические свойства. В основу программы химических модификаций будут также положены результаты молекулярного моделирования взаимодействия гибридных структур с активными сайтами широкого ряда раковых биомишеней, создание библиотек планируемых к синтезу соединений и их виртуальный скрининг. Будет проведена оценка профиля ADMET полученных соединений как характеристики их биодоступности и безопасности. Для оценки безопасности также будет определена цитотоксичность перспективных соединений по результатам скрининга на культуре клеток. Оптимизация соединений с точки зрения спектра их биологической активности и безопасности будет проводиться с применением методов компьютерного моделирования, в том числе мультитаргетного анализа связи структура – активность (SAR и QSAR модели). Научная новизна исследования заключается в получении оригинального класса органических соединений на основе фторсодержащих инденохиноксалинов и нингидринов и исследовании различных параметров их биодоступности, растворимости и безопасности с применением направленного органического синтеза, молекулярного моделирования и квантово-химических расчетов. Наиболее перспективные агенты будут впервые включены в состав биодеградируемых материалов, и исследована динамика высвобождения этих соединений из их объема. Будут изучены физико-химические свойства полученных материалов и сделан вывод о возможности их дальнейшего использования в антирецидивной терапии после удаления опухолей и доставки фторуглеродных аза-гетероциклов. Результаты данного проекта станут фундаментальной основой для развития новых подходов к лечению онкологических заболеваний и шагом к персонализированной медицине.